一种多靶点激酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，及其在制备用来治疗ALK介导的疾病的药物中的用途

A multi-target kinase inhibitor and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种多靶点激酶抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及具有多种激酶抑制活性的吡唑并[1，5-a]嘧啶大环衍生物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗受益于这些激酶抑制的疾病的用途。
技术介绍
癌症是严重威胁人类健康及生命一类疾重大疾病，尤其是癌症近几年的发病率及死亡率呈快速上升趋势，己超越心血管疾病成为人类健康的头号杀手.肿瘤的増殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节的异常密切相关。在这些信号传导途径中，一类重要的分子就是蛋白质激酶.蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤直接相关，也是导致一系列其他与炎症或増殖反应有关的人类疾病，例如类风湿性关节炎、心血管和神径系统疾病、哮喘、银屑病等的主要原因.目前己知有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关，这使得蛋白激酶成为一大类重要药物靶标。之前的研究表明，间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族中的一员.ALK是一种跨膜蛋白，其中央部位具有跨膜区域，N端具有胞外区域，C端具有胞内酪氨酸激酶区域.ALK在发育中神经系统的分离区域正常表现，ALKmRNA在小肠中表达，大脑、结肠、前列腺和睾丸中含量低；肺部未检出；人类视网膜中检测到ALK蛋白质.ALK基因可以与多种蛋白基因发生融合，表达产生ALK蛋白；也可产生突变、扩增等变异.在1997年，首次描述了异生性大细胞淋巴瘤上染色体2的短臂上的致癌性ALK基因重组，之后，在其他恶性肿瘤也有发现，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤以及恶性组织球增多症，还有多种实质肿瘤也有发现，包括炎性肌纤维母细胞瘤、食道鳞状上皮细胞癌、神经母细胞瘤以及非小细胞肺癌(NSCLC)等。2007年首次报道ALK基因可通过与EML4基因形成融合基因来编码产生ALK，从而促进肺癌细胞生长.EML4-ALK融合由2号染色体短臂插入引起，迄今已发现多种变异类型.在一般的非小细胞肺癌患者中，EML4-ALK融合基因阳性率较低，约为3％～7％左右。EML4-ALK融合基因主要见于不吸烟肺腺癌，且与EGFR突变和KRAS突变相互排斥。2010年报告的一项研究显示，在中国肺腺癌患者中，EML4-ALK融合基因阳性率明显高于欧美患者，为16.13％(10/62例)；非吸烟肺腺癌中，其阳性率为19.23％(10/52例)；缺乏EGFR和KRAS突变的肺腺癌中，其突变率高达42.8％(9/21例).美国辉瑞公司(Pfizer)的XALKORI(Crizotinib、PF-02341066)于2011年11月被美国食品药品管理局(FDA)批准上市，是第一个上市的ALK抑制剂非小细胞肺癌靶向药物.其疗效显著，但和其它靶向药物类似，患者用药大约10个月后会产生耐药性.耐药性产生的机理主要有：靶基因的放大与过表达、信号通路改变、继发突变。之后相继有Ceritinib、Alectinib、Brigatinib批准上市，它们对野生型和继发突变ALK激酶都有更高的活性，但同时又有新的突变如溶剂前沿突变G1202R等产生.原肌球蛋白相关受体酪氨酸激酶(TRKs)是一类重要的跨膜蛋白，是神经营养因子的高亲和力配体，在神经细胞的存活、增殖、分化、迁移、凋亡以及学习和记忆等高级功能中都扮演着重要角色.然而TRK在胞外区域开始克隆为与原肌球蛋白基因融合的癌基因.染色体重排或NTRK1(TRKA)突变造成的活化突变在乳头状和髓样甲状腺癌、非小细胞肺癌中都有发现.由于TRKs在痛觉及肿瘤细胞的存活、增殖等信号通路中起着重要作用，因此TRK抑制剂可应用于治疗疼痛和癌症。目前还没有TRK抑制剂被批准上市，各项目基本都处于临床或临床前的研究阶段，如Entrectinib、Larotrectinib等。ROS1激酶是一种受体酪氨酸激酶，与ALK/LTK及胰岛素受体激酶家族密切相关.虽然ROS1激酶的正常生理功能尚未完全研究清楚，但是其异常表达和持续产生活化的不同融合蛋白形式，在许多癌症中都有发现，如胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结直肠癌、炎性肌纤维母细胞瘤、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤等.FIG-ROS1融合蛋白是第一个被发现的ROS1融合蛋白，于2003年在多形性胶质母细胞瘤中被发现.在肺癌中发现了ROS1与多种蛋白发生融合，包括TMP3、SDC4、SLC34A2、CD74、EZR和LRIG3等，表明ROS1激酶在肺癌中是一种致癌因素.之后在不同的癌症中发现了越来越多种的ROS1融合蛋白，如KDELR2、CCDC6、MSN等近二十种.临床试验表明，ALK/MET/ROS1多靶点抑制剂Crizotinib对ROS1表达异常的癌症患者有显著疗效.与其它靶向药物同样，患者在用药一段时间后也出现了基于继发突变如ROS1G2032R以及旁路信号激活造成的耐药.综上所述，ROS1激酶是治疗许多ROS1蛋白激酶活性异常的癌症的可靠靶标。目前尚且没有针对ROS1的抑制剂被批准上市，各项目基本都处于临床或临床前的研究阶段，如Crizotinib、Lorlatinib、TPX-0005等。多靶点抑制剂不仅会有更加广泛的适应症，而且可以期待对多个信号通路的抑制而减少因旁路信号激活造成的耐药。本专利技术提供的取代的喹啉酮类化合物具有非常好的多靶点抑制活性，其活性与进入I期临床的多靶点激酶抑制剂TPX-0005的活性相当或更优，并且具有非常好的体内代谢水平，有望成为更合适的多靶点抑制剂类药物.专利技术概述本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中，R1选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被1-2个羟基取代；Ar选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基可任选地被1-2个氟取代；L1选自C1-3亚烷基和所述亚烷基可任选地被C1-6烷基取代，所述可任选地被1-2个氟取代；在一些实施方式中，所述为L2选自C2-6亚烷基，所述亚烷基可任选地被1-2个C1-3烷基取代根据本专利技术的一些实施方式，本专利技术的式(I)化合物为：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体；本专利技术的式(I)化合物可以用于治疗ALK介导的疾病；在一些实施方式中，所述ALK介导的疾病为非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤等，优选为ALK阳性的非小细胞肺癌；本专利技术另一方面还涉及药物组合物，其包含本专利技术的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及药学上可接受的载体；在另一方面，本专利技术提供了治疗ALK介导的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或者上述组合物；在一些实施方式中，所述ALK介导的疾病为非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、全身组织细胞增生症和神经本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，/n

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，



其中，
R1选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被1-2个羟基取代；
Ar选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基可任选地被1-2个氟取代；
L1选自C1-3亚烷基和所述亚烷基可任选地被C1-6烷基取代，所述可任选地被1-2个氟取代；
L2选自C2-6亚烷基，所述亚烷基可任选地被1-2个C1-3烷基取代。


2.选自以下的化合物：






或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。


3.一种药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚金锁，侯登，许新合，张凯，闵汪洋，王静晗，季业龄，
申请(专利权)人：北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11