The invention provides selective inhibitors and their preparation and use; the invention provides a series of compounds represented by general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, polymorphic forms or prodrugs, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods for treating diseases caused or aggravated by overexpression or maladjustment of Mcl-1 protein with these compounds.
【技术实现步骤摘要】
Mcl-1选择性抑制剂及其制备和用途
本专利技术涉及选择性抑制Mcl-1抗凋亡蛋白活性的化合物，还涉及这些化合物的制备方法和及其药物组合物的用途。
技术介绍
细胞凋亡(Apoptosis)是由多种基因控制的细胞自主有序的死亡过程。它涉及一系列基因的激活、表达以及调控(J.CellMolLifeSci，2008，66(8)：1326-1336).。Bcl-2家族在细胞凋亡过程中起着重要的调控作用。Mcl-1作为Bcl-2家族中抗凋亡蛋白重要的一员，在早期胚胎形成及淋巴细胞、神经细胞、纤维母细胞及肝脏干细胞的功能维持中发挥重要的作用(J.CellDeathDiffer，2013，20(11)：1475-1484.)。经研究表明，诸多恶性肿瘤细胞都能过度表达Mcl-1蛋白(J.Celldeath&disease，2010.1(5)：p.e40.)，导致抗凋亡成员与促凋亡成员之间的相互作用失衡，引发肿瘤细胞恶性增殖。近年来，在中枢神经系统肿瘤，乳腺癌，结肠癌，肺癌，卵巢癌，前列腺癌，黑色素瘤不同的细胞系中均检测出Mcl-1的基因遗传变异(J.BioorgMedChem，2013，21(21)：6642-6649.)。Mcl-1参与肿瘤细胞的存活和耐药性的相关作用(J.ProcNatlAcadSciUSA，2007，104(49)：19512-19517)。不管是单一应用Mcl-1小分子抑制剂，还是与其他抗肿瘤药物合用均呈现较好的治疗作用，为Mcl-1靶向疗法治疗肿瘤提供了新的途径。近10年来，针对抗凋亡蛋白的...
【技术保护点】
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、或前药，/n
【技术特征摘要】
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、或前药，
其中，
X为O、NH或S；
R1选自H和3-8元杂芳基，所述杂芳基可任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C3-8环烷基、C1-6烷基-O-、或者6-10元芳基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-3个卤素取代，并且所述6-10元芳基可任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基和C1-6烷基-O-的基团取代；
a为单键或双键，b为单键；当a为单键时，R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基、或卤素，或者R2、R3和与之相连的碳原子一起形成3-6元环烷基；且R2和R3不能同时为H；
当a为双键时，R3不存在，R2为
R4各自独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-或氰基；
R5选自苯基和3-8元杂芳基，所述苯基和3-8元杂芳基任选地被1-3个选自卤素和C1-6烷基的基团取代；
R6选自3-8元杂环基，所述杂环烷基任选地被C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-P(＝O)(OH)2、C1-6烷基-O-取代；
R7和R8各自独立地选自H和C1-6烷基；
p和q各自独立地为1、2、3、4、5和6；
m为0、1、2、3、或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、或前药，其中R1选自H和3-8元杂芳基，所述杂芳基可任选地被C1-6烷基、C1-6烷基-O-、或者6-10元芳基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-3个卤素取代，并且所述6-10元芳基可任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基和C1-6烷基-O-的基团取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、或前药，...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘志华，陈坤成，袁保昆，焦楠，刘松峻，解博闻，王树龙，闵汪洋，许新合，刘希杰，孙莹，张慧，徐枫，孙颖慧，
申请(专利权)人：北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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