激酶抑制剂制造技术

式(I)的化合物(其中R2、W、A、Y和R1如在本说明书中所定义)或其药学上可接受的盐是p38MAPK抑制剂，其可在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2012年12月5日、申请号为201280066480.0、专利技术名称为“激酶抑制剂”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及作为p38MAPK抑制剂的化合物和组合物，它们在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂。
技术介绍
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)构成针对脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化来活化它们的底物。p38MAP激酶存在4种已知的人类同种型：p38α、p38β、p38γ和p38δ。p38激酶(它们也称作细胞因子抑制性的抗炎药物结合蛋白(CSBP)、应激活化蛋白激酶(SAPK)和RK)负责磷酸化(Stein等人,Ann.Rep.Med Chem.,1996,31,289-298)和活化转录因子(诸如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(诸如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且它们自身被物理和化学应激(例如紫外线、渗透性应激)、促炎细胞因子和细菌脂多糖(LPS)活化(Herlaar E.&Brown Z.,Molecular Medicine Today,1999,5,439-447)。已经证实，p38磷酸化的产物会介导炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-(IL-)-1和环加氧酶-2(COX-2))的生成。还已知IL-1和TNFα会刺激其它促炎细胞因子(诸如IL-6和IL-8)的生成。IL-1和TNFα是由多种细胞(诸如单核细胞或巨噬细胞)生成的生物物质。已经证实，IL-1会介导多种被认为对于免疫调节和其它生理状态(诸如炎症)而言重要的生物活性(例如Dinarello等人,Rev.Infect.Disease,1984,6,51)。过度的或失调的TNF生成(尤其是TNFα)已经牵涉介导或加重许多疾病，且认为，TNF可以造成或促成一般的炎症效应。IL-8是由几种细胞类型(包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质化细胞)生成的趋化因子。它从内皮细胞的生成是由IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱导。IL-8在体外会刺激许多功能。已经证实，它对于嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞具有化学引诱物性质。IL-8生成的增加也会引起嗜中性粒细胞向体内炎症部位的趋化性。几种其它促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质蛋白酶)的合成和/或作用也需要通过p38(以及上述的IL-1、TNF和IL-8)来抑制信号转导，预期是用于调节免疫系统的过度和破坏性活化的高度有效的机制。该预期得到了关于p38激酶抑制剂所描述的有效且不同的抗炎活性的支持(Badger等人,J.Pharm.Exp.Thera.,1996,279,1453-1461；Griswold等人,Pharmacol.Comm.,1996,7,323-229)。具体地，已经将p38激酶抑制剂描述为类风湿性关节炎的潜在治疗剂。除了p38活化与慢性炎症和关节炎之间的联系以外，也有数据提示p38在气道疾病(尤其是COPD和哮喘)的发病机制中的作用。应激刺激(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)可以造成肺环境内的炎症。已经证实，p38的抑制剂会抑制LPS和卵白蛋白诱导的气道TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-5和IL-13(Haddad等人,Br.J.Pharmacol.,2001,132(8),1715-1724；Underwood等人,Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.2000,279,895-902；Duan等人,2005Am.J.Respir.Crit.Care Med.,171,571-578；Escott等人Br.J.Pharmacol.,2000,131,173-176；Underwood等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2000,293,281-288)。此外，它们在LPS、臭氧或香烟烟雾动物模型中显著抑制嗜中性粒细胞增多症和MMP-9的释放。还有大量临床前数据证实了与肺有关的抑制p38激酶的潜在益处(Lee等人,Immunopharmacology,2000,47,185-200)。因而，p38活化的治疗性抑制可能在气道炎症的调节中是重要的。P.Chopra等人已经综述了p38MAPK途径在不同疾病中的牵涉(Expert Opinion on Investigational Drugs,2008,17(10),1411-1425)。据信，本专利技术的化合物可用于治疗p38介导的疾病，诸如：慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、慢性或急性支气管收缩、支气管炎、急性肺损伤及支气管扩张、肺动脉高压(pulmonary artery hypertension)、肺结核、肺癌、一般性炎症(例如炎性肠病)、关节炎、神经炎症、疼痛、发热、纤维变性疾病、肺障碍及疾病(例如，氧过多肺泡损伤)、心血管疾病、缺血后再灌注损伤及充血性心脏衰竭、心肌病、中风、缺血、再灌注损伤、肾再灌注损伤、脑水肿、神经创伤以及脑创伤、神经变性障碍、中枢神经系统障碍、肝疾病及肾炎、胃肠病症、溃疡疾病、局限性回肠炎、眼疾病、眼科病症、青光眼、眼睛组织的急性损伤以及眼创伤、糖尿病、糖尿病性肾病、皮肤有关的病症、因为感染引起的肌痛、流行性感冒、内毒素性休克、中毒性休克综合征、自身免疫疾病、移植物排斥、骨吸收疾病、多发性硬化、银屑病、湿疹、女性生殖系统的障碍、病理(但非恶性)病症(诸如，血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤及骨缺血性坏死)、良性及恶性肿瘤/瘤形成(包括癌症、白血病、淋巴瘤)、系统性红斑性狼疮(SLE)、血管生成(包括瘤形成)、出血、凝固、辐射损伤和/或转移。活性TNF的慢性释放可造成恶病质及厌食，并且TNF可以致命。TNF也已经牵涉感染性疾病。这些疾病包括，例如，疟疾、分枝杆菌感染及脑膜炎。这些也包括病毒感染，例如HIV、流行性感冒病毒和疱疹病毒(包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、非洲淋巴细胞瘤病毒、人类疱疹病毒6(HHV-6)、人类疱疹病毒7(HHV-7)、人类疱疹病毒8(HHV-8))；假性狂犬病及鼻气管炎等。G.J.Hanson(Expert Opinions on Therapeutic Patents,1997,7,729-733)、J Hynes等人(Current Topics in Medicinal Chemistry,2005,5,967-985)、C.Dominguez等人(Expert Opinions on Therapeutics Patents,2005,15,801-816)以及L.H.Pettus和R.P.Wurtz(Current Topics in Medicinal Chemistry,2008,8,1452-1467)已经综述了已知的P38激酶抑制剂。含有三唑并吡啶基序(motif)的P38激酶抑制剂是本领域已知的，例如WO07/091152、WO04/072072、WO06/018727。国际专利申请WO 2010/094956公开了式(I)的三唑并吡啶衍生物作为p38MAP激酶抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中；W是选自N或O的杂原子，其中N被氢、C1‑C6烷基或C3‑C5环烷基取代；Y选自：基团‑S(O)p‑，其中p是0、1或2；基团‑O(CR3R4)n‑；基团‑(CR5R6)n‑；基团‑NR7‑；基团‑OC(O)‑；基团‑OC(O)NH‑；和基团‑OC(O)O‑；R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、氟或C1‑C6烷基，或者，R3和R4、或R5和R6分别可以与它们所连接的碳原子一起形成饱和3‑6元碳环单环，所述环任选地被基团C1‑C6烷基、羟基或卤代取代；n是0、1、2或3；R7是氢、C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基，其中这样的C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基任选地被基团C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基、羟基、氰基或卤代取代；R1是(IIb)：X1是碳原子、氮原子、基团‑(CH)‑或基团‑NH‑；使得它们的每种组合形成芳族环系；R10选自：氢、‑CN、‑NRARB、‑N(RC)(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑O‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑O‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑S‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)C(O)NRARB、‑C(O)NRARB、‑N(RC)C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑O‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑O‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑S‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑S‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)S(O)2‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑S(O)2N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑S(O)2N(RARB)、‑N(RC)S(O)2RD、‑N(RC)C(O)RC、‑ORC、‑SRC、‑(C3‑C7杂环烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C1‑C6烷基)、(C5‑C7杂环烷基)(C3‑C6环烷基)‑和C3‑C7杂环烷基羰基；其中在上面列出的基团中的这样的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、‑(C1‑C6亚烷基)‑、‑(C2‑C6亚烷基)‑、‑(C3‑C7亚环烷基)‑、‑(C3‑C7杂环烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C1‑C6烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C3‑C6环烷基)和(C3‑C7杂环烷基)羰基部分中的任一个可以任选地被基团C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、羟基或卤代取代；RA和RB在每次出现时独立地是氢、C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基，这样的C1‑C6烷基和C3‑C7环烷基任选地被基团C1‑C3烷基、C3‑C7环烷基、‑ORD、‑CN或卤代取代；可替换地，RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成5‑11元饱和杂环单环或二环环系，所述环系任选地被一个或多个基团‑ORD、‑CN、卤代、C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基取代，这样的C1‑C6烷基和C3‑C7环烷基任选地被基团C1‑C3烷基、C3‑C7环烷基、‑ORD、‑CN或卤代取代；且所述5‑11元饱和杂环单环或二环的环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基取代，其中这样的C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基中的任一个可以任选地被基团C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、‑ORD、‑CN或卤代取代；和/或RA和RB可以连接至与它们所连接的氮相连的基团的‑(C1‑C6亚烷基)‑、‑(C2‑C6亚烷基)‑或‑(C3‑C7亚环烷基)‑部分的一个碳原子，以形成至多6个环原子的饱和环；RC在每次出现时独立地是氢、C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基，这样的C1‑C6烷基和C3‑C6环烷基任选地被基团C1‑C3烷基、‑ORD、‑CN...

【技术特征摘要】
2011.12.09 EP 11192871.9;2012.10.10 EP 12187931.61.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中；W是选自N或O的杂原子，其中N被氢、C1-C6烷基或C3-C5环烷基取代；Y选自：基团-S(O)p-，其中p是0、1或2；基团-O(CR3R4)n-；基团-(CR5R6)n-；基团-NR7-；基团-OC(O)-；基团-OC(O)NH-；和基团-OC(O)O-；R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、氟或C1-C6烷基，或者，R3和R4、或R5和R6分别可以与它们所连接的碳原子一起形成饱和3-6元碳环单环，所述环任选地被基团C1-C6烷基、羟基或卤代取代；n是0、1、2或3；R7是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，其中这样的C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基、氰基或卤代取代；R1是(IIb)：X1是碳原子、氮原子、基团-(CH)-或基团-NH-；使得它们的每种组合形成芳族环系；R10选自：氢、-CN、-NRARB、-N(RC)(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)C(O)NRARB、-C(O)NRARB、-N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-(C2-C6亚烷基)-ORD、-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-O-(C2-C6亚烷基)-ORD、-O-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-S-(C2-C6亚烷基)-ORD、-S-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-S(O)2N(RARB)、-N(RC)S(O)2RD、-N(RC)C(O)RC、-ORC、-SRC、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)-和C3-C7杂环烷基羰基；其中在上面列出的基团中的这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基部分中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基或卤代取代；RA和RB在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN或卤代取代；可替换地，RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和杂环单环或二环环系，所述环系任选地被一个或多个基团-ORD、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN或卤代取代；且所述5-11元饱和杂环单环或二环的环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN或卤代取代；和/或RA和RB可以连接至与它们所连接的氮相连的基团的-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，以形成至多6个环原子的饱和环；RC在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORD、-CN或卤代取代；RD在每次出现时独立地是氢、-CH3或-C2H5；R12是氢、C1-C6烷基或卤代；A是具有5、6或7个环原子的二价亚环烷基残基；所述亚环烷基环连接至W和Y，并且与苯环或与具有5或6个环原子的单环杂芳基环稠合，这样的苯基或杂芳基环任选地被一个或两个基团R24取代；R24在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、卤素和氰基；R2是式(IIIb)的残基：其中R17选自：孤电子对、氢、-CF3、-NRERF、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中这样的-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、芳基或杂芳基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代取代；或者R17是通式(IV)的基团其中R20选自：-F、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2OMe、-CF2CF3、-CH2SCH3、-SCH3和-SC2H5；R21是-CH3或-C2H5；或者如上定义的R20和R21可以与它们所连接的碳原子一起形成饱和3-7元单环；RE和RF各自独立地是任选地被基团C1-C3烷基、-ORG、-CN或卤代取代的C1-C6烷基；可替换地，RE和RF可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和单环或二环杂环环系，所述杂环环系任选地被一个或多个基团-ORG、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORG、-CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环杂环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代；RG是氢、-CH3或-C2H5；R18选自：孤电子对、氢、芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)，其中这样的芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·B·万尼尔，N·C·雷，L·阿尔卡拉斯，T·A·潘查尔，A·S·R·詹宁斯，E·阿玛尼，A·P·克里蒂兰德，C·赫尔利，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT