一种CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶及其制备方法。具体的，本发明专利技术提供了水合物或无水物晶型，命名为晶型I、晶型II和晶型III。本发明专利技术提供的共晶稳定性好，引湿性低，溶解度更高。对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及一种CDK抑制剂(LEE011)和MEK抑制剂(MEK162)的共晶及其制备方法。
技术介绍
随着黑色素瘤耐药问题的不断出现，多个靶点药物的联合用药已成为靶向治疗研究的主要发展方向。NRAS基因突变是皮肤恶性黑色素瘤患者常见的基因变异类型，约占20％。NRAS基因突变患者愈后多不良，且缺乏针对性的靶向治疗药物。研究发现，在NRAS突变的黑色素瘤细胞中，MAPK信号通路异常活化，且存在多个细胞周期检查点失调。因此，同时抑制MAPK信号关键通路分子MEK，及细胞周期关键调节激酶CDK4/6，可能起到协同的抗肿瘤效应，提高抗肿瘤疗效。诺华公布了CDK抑制剂LEE011(Ribociclib)与MEK抑制剂MEK162(Binimetinib)联用治疗NRAS突变黑色素瘤的I期临床数据，临床显示LEE011和MEK162的组合药物临床效果良好，目前该组合正在进行II期临床。LEE011是一种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，用于治疗抗药性乳腺癌和黑色素瘤药物，在临床前研究中表现良好，获得了积极的研究成果，目前处于临床III期研究中。LEE011的化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺，其结构如式(Ia)所示：MEK162是一种口服丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂，目前在美国处于三期临床试验，用于NRAS>基因突变体黑色素瘤，BRAF基因突变体黑色素瘤及复发性低级血浆卵巢癌患者的治疗。该药物的化学名称为：5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，其结构式如式(Ib)所示：专利WO2014097125A1公开了LEE011和MEK162的组合物，但该组合物为两种组分的物理混合，两种组分之间并未形成共晶，这与本专利技术有本质的不同。药物共晶是同一晶体结构中含有两种分子的晶体。两种分子之间的作用一般为非共价键(比如氢键，π-π共轭，卤键等)。药物共晶的形成一般不会破坏药物活性成分的共价键。有报道认为，使药物形成共晶有机会改善药物本身的结晶性能及物化性质，比如生物利用度(Pharmaceut.Res.23(8)，2006，pp.1888-1897.)，比如稳定性和工艺可开发性(Int.J.Pham.320，2006，pp.114-123.)。因此药物共晶成为药物固体制剂的一个新选择。现有技术中，药物共晶通常由药物活性成分和共晶试剂形成，共晶中的药物活性成分通常采用结构刚性较强和对称性较高以及相对分子质量较低且含有质子的良给体或受体的化合物分子，而共晶试剂多为药用辅料、维生素、氨基酸及食品添加剂等。目前，尚未见将二种药物活性成分制成共晶且研究其治疗效果的相关报道，特别是未见将LEE011和MEK162两种药物活性成分形成共晶的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人通过大量实验研究，惊奇地发现LEE011和MEK162这两种药物活性成分可以形成多种共晶，且这多种共晶具有适于生产和应用等方面的明显优势。本专利技术的目的之一是提供CDK抑制剂(LEE011)和MEK抑制剂(MEK162)的共晶，本专利技术所提供的共晶稳定性好，引湿性低，它们与LEE011和MEK162等摩尔物理混合物相比，各组分溶出速率快，溶解度更高。本专利技术目的之二是提供所述共晶的制备方法，虽然可能通过其他方式亦可能得到本专利技术共晶，但是本专利技术共晶的制备方法简单，成本低廉，对未来LEE011和MEK162的组合药物的临床优化和开发具有重要价值。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种CDK抑制剂(LEE011)和MEK(MEK162)抑制剂的共晶，所述的共晶的结构式如式(I)所示：其中，x为选自0～3之间的数。该x表示的是每摩尔共晶分子中，参与构成晶体晶格的水的摩尔数。x可能是0，当为0时，共晶为无水晶体，x还可能大于0，此时相应的共晶为水合物，x的值可以为整数或非整数。优选地，x为0、1、2或3。根据本专利技术，当提及“共晶”时，不仅包括LEE011和MEK162通过常规的共晶结合力诸如氢键等非共价键相结合的情形，还包括LEE011和MEK162通过共价键的形式相结合的情形，以及前述二种情形兼存的情形。只要是由这两种药物分子相结合形成共晶，不管其结合力是何种形式，均属本专利技术的保护范畴。根据本专利技术的一个具体方面，本专利技术提供一种水合物形式的共晶，命名为晶型I，该晶型I以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为19.3°±0.2°、22.7°±0.2°、10.4°±0.2°处具有特征峰。根据一个优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为11.4°±0.2°、23.6°±0.2°、13.4°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据一个具体方面，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为11.4°±0.2°、23.6°±0.2°、13.4°±0.2°处均具有特征峰。根据又一优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为21.6°±0.2°、26.0°±0.2°、8.3°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据一个具体方面，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为21.6°±0.2°、26.0°±0.2°、8.3°±0.2°处均具有特征峰。根据第三优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为11.4°±0.2°、23.6°±0.2°、13.4°±0.2°、21.6°±0.2°、26.0°±0.2°、8.3°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。根据一个最优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为11.4°±0.2°、23.6°±0.2°、13.4°±0.2°、21.6°±0.2°、26.0°±0.2°、8.3°±0.2°处均具有特征峰。在根据该方案的一个具体实施方式中，晶型I的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。根据本专利技术，上述晶型I中水的含量(或x值)优选为0.5～3摩尔之间的任意数值。根据一个具体方面，晶型I中水的含量(或x值)为3摩尔。还优选地，本专利技术的晶型I在被加热至86～95℃附近开始出现第一个吸热峰，在130～142℃附近开始出现第二个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。还优选地，本专利技术的晶型I在被加热至110℃附近时，具有约5～6％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。根据本专利技术的又一具体方面，本专利技术提供一种无水形式的共晶，命名为晶型II，该晶型II以Cu本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶，其特征在于：所述的共晶的结构式如式(I)所示：其中，x为选自0～3之间的数。

【技术特征摘要】
2015.04.01 CN 20151015204211.一种CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶，其特征在于：所述的共晶的结构式如式(I)所示：
其中，x为选自0～3之间的数。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：x为0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：所述的共晶为水合物晶型I，所述的晶型I以CuKα射
线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为19.3°±0.2°、22.7°±0.2°、10.4°±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的共晶，其特征在于：所述的晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为
11.4°±0.2°、23.6°±0.2°、13.4°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述的共晶，其特征在于：所述的晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为
11.4°±0.2°、23.6°±0.2°、13.4°±0.2°处具有特征峰。
6.根据权利要求3或4或5所述的共晶，其特征在于：所述的晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta
值为21.6°±0.2°、26.0°±0.2°、8.3°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
7.根据权利要求6所述的共晶，其特征在于：所述的晶型I的X射线粉末衍射图还在2theta值为
21.6°±0.2°、26.0°±0.2°、8.3°±0.2°处具有特征峰。
8.根据权利要求3或4或5所述的共晶，其特征在于：所述的晶型I含有0.5～3摩尔的水。
9.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：所述的共晶为无水晶型II，所述的晶型II以CuKα射
线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为13.1°±0.2°、10.3°±0.2°、16.4°±0.2°处具有特征峰。
10.根据权利要求9所述的共晶，其特征在于：所述的晶型II的X射线粉末衍射图还在2theta值为
19.1°±0.2°、21.9°±0.2°、14.8°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
11.根据权利要求10所述的共晶，其特征在于：所述的晶型II的X射线粉末衍射图还在2theta值为
19.1°±0.2°、21.9°±0.2°、14.8°±0.2°处具有特征峰。
12.根据权利要求9或10或11所述的共晶，其特征在于：所述的晶型II的X射线粉末衍射图还在
2theta值为20.4°±0.2°、15.1°±0.2°、19.7°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
13.根据权利要求12所述的共晶，其特征在于：所述的晶型II的X射线粉末衍射图还在2theta值为
20.4°±0.2°、15.1°±0.2°、19.7°±0.2°处具有特征峰。
14.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：所述的共晶为晶型III，所述的晶型III以CuKα射线
测得的X射线粉末衍射图在2theta值为18.8°±0.2°、20.5°±0.2°、23.1°±0.2°处具有特征峰。
15.根据权利要求14所述的共晶，其特征在于：所述的晶型III的X射线粉末衍射图还在2theta值为
22.6°±0.2°、4.3°±0.2°、12.7°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
16.根据权利要求15所述的共晶，其特征在于：所述的晶型III的X射线粉末衍射图还在2theta值为
22.6°±0.2°、4.3°±0.2°、12.7°±0.2°处具有特征峰。
17.根据权利要求14或15或16所述的共晶，其特征在于：所述的晶型III的X射线粉末衍射图还在
2theta值为26.2°±0.2°、24.7°±0.2°、21.6°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
18.根据权利要求17所述的共晶，其特征在于：所述的晶型III的X射线粉末衍射图还在2theta值为
26.2°±0.2°、24.7°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。
19.根据权利要求14或15或16所述的共晶，其特征在于：所述的晶型III含有2～3摩尔的水。
20.一种CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶单晶，其特征在于：该共晶为权利要求3至8中任一项所
述的晶型I，该共晶单晶为无色透明长棒状晶体，属于单斜晶系，空间群P21/c，单胞参数α＝90°，β＝106.0±0.2°，γ＝90°。
21.根据权利要求20所述的CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶单晶，其特征在于：该共晶单晶的单

\t胞参数α＝90°，β＝105.95～106.05°，γ＝90°。
22.根据权利要求21所述的CDK抑制剂和MEK抑制剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，杨朝惠，夏楠，刘启月，张晓宇，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32