抗HIV化合物及其晶型制造技术

本发明专利技术涉及(2R,5S,13aR)‑7,9‑二氧代‑10‑((2,4,6‑三氟苯甲基)氨基甲酰基)‑2,3,4,5,7,9,13,13a‑八氢‑2,5‑桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1‑b][1,3]氧氮杂

Anti HIV compounds and their crystal forms

【技术实现步骤摘要】
抗HIV化合物及其晶型本申请为国际申请PCT/US2015/036757进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201580033152.4，申请日为2015年6月19日，专利技术名称为“(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠”)的分案申请。相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.119(e)要求2014年6月20日提交的美国临时专利申请序列号62/015,245的优先权和权益，其公开内容通过引用全文并入本文。
本专利技术涉及(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠，其晶体形式、药物制剂及治疗用途。
技术介绍
人免疫缺陷病毒感染及相关疾病是世界范围内的主要公共卫生问题。人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)编码病毒复制所需要的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。虽然靶向逆转录酶和蛋白酶的药物被广泛使用并且已经显示出有效性，特别是在组合使用时，但是毒性和抗性品种的发展已经限制了它们的效果(Palella等，N.Engl.JMed.(1998)338:853–860；Richman,D.D.Nature(2001)410:995–1001)。抗逆转录病毒疗法的目的是在HIV感染患者中实现病毒抑制。美国卫生和公众服务部发布的治疗指南规定，病毒抑制的实现需要使用联合疗法，即，来自至少两个或更多个药物种类的多种药物。而且，在患者需要治疗其他医学病症时，关于HIV感染患者治疗的决策是复杂的。由于护理标准需要使用多种不同药物以抑制HIV以及治疗患者可能遭受的其他病症，药物相互作用的可能性是选择药物方案的一项标准。因此，需要药物相互作用的可能性减少的抗逆转录病毒疗法。如2013年12月19日提交的美国序列号14/133,855的名称为“POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONECOMPOUNDSANDTHEIRPHARMACEUTICALUSE”的共同在审申请中所论述的，(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺表现出抗病毒活性。如2013年12月19日提交的PCT序列号US2013/076367的名称为“POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONECOMPOUNDSANDTHEIRPHARMACEUTICALUSE”的共同在审申请中所论述的，(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺表现出抗病毒活性。(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺(式I)具有以下结构：期望获得适合于治疗用途和生产方法的化合物的物理稳定形式。
技术实现思路
在某些实施方式中，本专利技术涉及(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠，其具有以下结构(式II)：在又一个实施方式中，本专利技术涉及结晶的(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠。在又一个实施方式中，本专利技术涉及(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I。在某一个实施方式中，本专利技术涉及包含(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的药物制剂。在另一个实施方式中，本专利技术涉及通过施用(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠治疗或预防性地(prophylactically)阻止HIV感染的方法。在另一个实施方式中，本专利技术涉及用于治疗或预防性地阻止HIV感染的方法的(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠。在另一个实施方式中，本专利技术涉及(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠在生产用于治疗或预防性地阻止HIV感染的药物中的用途。附图说明图1：(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I的XRPD图谱。图2：(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I的DSC。图3：(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I的TGA。图4：(2R,5S,13aR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式II的化合物：/n

【技术特征摘要】
20140620 US 62/015,2451.式II的化合物：





2.权利要求1所述的化合物，特征在于，其是结晶的。


3.权利要求2所述的化合物，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约5.5°、16.1°和23.3°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。


4.权利要求3所述的化合物，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.1°和28.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。


5.权利要求4所述的化合物，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.5和19.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。


6.权利要求5所述的化合物，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约26.6°和17.9°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。


7.权利要求2所述的化合物，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图1显示。


8.权利要求2所述的化合物，特征在于，其差示扫描量热法(DSC)图谱基本上如图2显示。


9.权利要求2所述的化合物，特征在于，其动态蒸汽吸附(DVS)图谱基本上如图4显示。


10.权利要求1至9中任一项所述的化合物，特征在于，其为部分或完全水合的。


11.权利要求1至9中任一项所述的化合物，特征在于，其为无水的或基本上是无水的。


12.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至11中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。


13.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·A·卡拉，I·陈，V·齐亚，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US