吡啶并咪唑利福霉素衍生物的抗菌剂制造技术

本发明专利技术涉及如下定义的式(I)的新型吡啶并咪唑利福霉素，其特征在于具有高选择性的抗菌活性和口服途径的低吸收。(I)中，R和R

Antibacterial agents of pyridazole and rifamycin derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡啶并咪唑利福霉素衍生物的抗菌剂
本专利技术涉及新型吡啶并咪唑利福霉素，其特征在于具有高选择性的抗菌活性和口服途径的低吸收。
技术介绍
吡啶并(1’，2’：1，2)咪唑并(5，4-c)利福霉素是从利福霉素S或利福霉素O起合成而得到的抗生素，其特征在于，一方面口服吸收率低，另一方面对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有良好的抗菌活性。这类抗生素的祖先是利福昔明，它是在70年代末由Marchi等人合成的(US4341785A)。目前，这种抗生素在欧洲和美国市场上，在治疗人类胃肠道疾病方面特别成功，例如克隆氏症、憩室病、肠易激、门体分流性氨血症等；以及特别是在美国，预防旅行者的腹泻。该抗生素还在兽医市场上用于生殖器细菌性疾病和奶牛乳腺炎疾病。从1988年利福昔明进入意大利市场的那一年起，从生物学和化学的角度继续研究这种抗生素。一方面，有许多配方技术专利，另一方面，由于不同的溶解度与多晶型物和溶剂化物相关，要求保护多晶型物或假多晶型物(也称为溶剂化物)的专利具有根本的重要性，不同的生物利用度和毒性似乎是相对应的：在US7045620和WO2006094662专利中，分别要求保护多晶型物α、β、γ、ε和δ。基于对结晶粉末的部分X射线折光率测量，很难确定各种要求保护的产品是否确实是多晶型的。实际上，未能提供诸如化合物的熔点之类的数据，该数据可以突出多晶型形式与可能的溶剂化形式之间的差异。这些多晶型形式似乎具有不同的溶解度，似乎与不同的生物利用度和毒性有关(WO2006094662)。所有这些看起来非常混乱，而且，跟我们的需求相矛盾。实际上，为了发挥其活性，必须将抗生素溶解在介质中，在这种情况下，应溶解在肠液中，因此，如果抗生素更易溶，则应具有更高的活性，为此只要有较低剂量就足够。此外，胆汁酸的存在(胆汁酸改善利福昔明的抗菌作用。Darkoh等人，Antimicrob.AgentsChemother.:2010；54(9)，3618-3624)会增加抗生素的溶解量，因此增加了产品的活性。但是，在这种情况下，如果吸收与溶解药物的量有关，则胆汁酸会增加所有多晶型形式的生物利用度，因此也会增加治疗中所用形式的可能的毒性。此外，在水性环境中，很难理解哪一种是稳定的多晶型形式，因为所述的各种形式，即α、β、γ、ε和δ，即使在固体状态中也可以通过吸收水分相互转化(WO2006094662)。可以看出，如有关门体分流性脑病的工作所述，利福昔明关键点之一的确与它的生物利用度有关(Gastrointest.Pharmacol.Ther.:2012；3(4):62-67；ChronicExposuretoRifaximinCausesHepaticSteatosisinPregnaneXReceptor-HumanizedMice.JieCheng，KristopherW.Krausz，NaokiTanaka，andFrank，J.Gonzalez，Toxicol.Sciences:2012；129(2)，456-468)，其应受其不溶性的限制，而取决于所用假多晶型或溶剂化形式、或者肠液中胆汁酸的存在，以及肠炎状态。进一步令人感兴趣的是抗生素对真核细菌菌群例如对大型生物群的活性。利福昔明对构成人肠真核菌群的细菌种类具有可评估的活性。例如，即使不是所有的物种都以相同的方式抑制，利福昔明对乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌、肠杆菌等菌株也具有明显的抗菌活性。显然，能够拥有缺乏的抗生素、或任何对肠道大型生物群中的细菌物种具有高选择性的抗生素，将是一项进一步重要的创新，与低口服生物利用度相结合，将会代表产品的根本的治疗改善。实际上，如今，无论是否为局部用药，利福昔明与所有其他抗生素的治疗用途均与真核菌株补充剂相辅相成，这是因为，一方面使用抗生素可消除和/或减少病原菌在肠道中的存在，但同时导致形成大型菌群的真核菌株混合物的显著减少和改变。因此，考虑到这些抗生素除了偶尔用于旅行者的腹泻之外大多数是慢性的，拥有对真核生物菌株表现出良好选择性的抗生素，例如将其在肠道中的存在减少10个单个因素或最多100个因素，可以认为是一项根本的治疗创新。正是为了强调对真核生物菌株的选择性的重要性，我们记得此类抗生素的一个重要特征是在先前的治疗后三到四周可以重复治疗，这是因为耐药菌株的选择受到了利福霉素的特殊作用机理的很大的阻碍。这些实际上对DNA依赖性细菌RNA聚合酶具有活性，由于复制能力有限，因此在治疗期间可以选择为抗性的菌株实际上很容易由非抗性菌株控制。此外，与其他抗生素如青霉素等不同，对利福霉素的抗性不能通过质粒传播。显然，这些特征以及吡啶并咪唑利福霉素如利福昔明经口服途径吸收不良，使得这类抗生素对胃肠道疾病尤其是慢性疾病特别重要。很明显拥有一种如下抗生素具有重要意义：对可能与肠道定殖有关的致病菌株具有活性，对形成微生物群的真核菌株具有良好的选择性，并且同样重要的是显示出非常低的吸收性。如上所述，利福昔明表现出不同的吸收率，也取决于所用的溶剂化物，其吸收范围可以从0.5％到大于1％，并且肾脏排泄量约为0.36％(BajajJ.S.，RiggioO.，Drugtherapy:rifaximin.Hepatology2010；52:1484-148)。这种吸收与溶剂化物本身的溶解度有关，因此水分含量最低的形式吸收最多。无定形形式也非常易溶，在健康志愿者中其吸收量是利福昔明α的5-6倍(MarzoA.，IsmailiS.，Dig.Liv.Dis.2010；42(s2):s191-s192)，因此认为可能有风险将抗性细菌选择至系统水平。显然，利福昔明α也确实存在这种与溶解度/吸收有关的风险，这是因为已证实(DarkohC.，LichtenbergerL.M.，AjamiN.，etal.Antimicrob.AgentsChemother.2010；54:3618-24)利福昔明在胆汁酸存在下从在水中的0.6％的溶解度变为72.6％，即在低至20mM胆汁酸的存在下的溶解度的一百倍。由于利福昔明的高剂量给药，从旅行者腹泻的最低剂量400mg/天到憩室炎的800mg/天、到门体分流性氨血症的2400mg/天，甚至不考虑在胆汁酸存在下的溶解度，很明显即使是如利福昔明那样的有限吸收，也可能代表一个问题，即可能选择包括结核分枝杆菌的耐药菌菌株至系统水平，还可能与药物例如他汀类药物相互作用，它们在肝脏水平上具有共同的酶促介质。例如，关于利福昔明，据报道称在门体分流性氨血症的治疗期间，血液中钠和钾的浓度增加。此外，利福昔明对构成肠道菌群的细菌菌株也具有如上所述的显著活性，因此有必要干预真核细菌菌株的补充，以在每次抗生素给药后恢复肠道益生菌复合物。另外，利福昔明对肝PXR受体具有激动作用，并从中衍生出其抗炎性肠作用，利福昔明虽吸收程度不高但如何在具有这种人源化受体的小鼠中引起大量脂肪变性已被强调(Cheng，KristopherW.Krausz，NaokiTanaka，andFrank，J.Gonzalez，ToxicologicalSciences，129(2)，456-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170626 EP 17177894.7;20170808 IT 1020170000919121.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，



其中，
R和R1可以为H、
条件是：
若则R1＝H和R2＝CH3CO-或H；
若则R＝H和R2＝CH3CO-或H；
若R1＝H和R2＝CH3CO-或H；和
若则R＝H和R2＝CH3CO-或H；
其中，R3和R4相同或不同，并且选自：氢，任选地被一个或多个选自氨烷基、烷氧基、氧基或磺基的取代基取代的直链或支链的C1-C10烷基，以及任选地被C1-C4烷基或烷氧基、卤素、氨基、硝基单取代或双取代的芳基；或者
R3和R4与吡啶核的两个连续碳原子一起可以形成任选被C1-C4烷基取代的苯环，或任选被C1-C4烷基取代的5或6元杂环，
R5选自氢，羟基，任选地被一个或多个选自氨烷基、烷氧基、苯氧基或磺基的取代基取代的直链或支链的C1-C10烷基，以及任选地被C1-C4烷基或烷氧基、卤素、氨基、硝基单取代或双取代的芳基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中，任选地被C1-C4烷基或烷氧基、卤素、氨基、硝基单取代或双取代的芳基选自苯基和苄基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，当R3和R4与吡啶核的两个连续碳原子结合在一起形成5或6元杂环、任选地被C1-C4烷基取代时，所述5或6元杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。


4.根据权利要求1或3所述的化合物，选自如下化合物：
4’-[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
4’-[(1-哌啶基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
4’-[((N，N-二甲基氨基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
4’-[(4-羧基酰胺基吡啶基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
5’-[(N，N-二甲基氨基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
5’-[(1-哌啶基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
5’-[(N，N-二甲基氨基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
4’-[(4-methyl-1-piperazinyl)iminomethyl]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素S；
25-脱乙酰基-5’-[(1-哌啶基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
25-脱乙酰基-5’-[(N，N-二甲基氨基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
4’-[(N-吗啉基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
5’-[(N-吗啉基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
25-脱乙酰基-4’-[(N-吗啉基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
25-脱乙酰基-5’-[(N-吗啉基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
4’-[((N-丙基，N-丁基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
5’-[(N-丙基，N-丁基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
25-脱乙酰基-4’-[((N-丙基，N-丁基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
25-脱乙酰基-5’-[((N-丙基，N-丁基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
4’-[(N，N-二戊基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
5’-[(N，N-二戊基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
25-脱乙酰基-4’-[(N，N-二戊基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV；
25-脱乙酰基-5’-[(N，N-二戊基)亚氨基甲基]-4-脱氧吡啶并...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃吉迪奥·马齐，亚历山德罗·拉皮尼·萨彻蒂，克劳迪娅·奥利，丽莎·普雷蒂，
申请(专利权)人：倍尔福股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT