一种劳拉替尼游离碱的晶体制造技术

本发明专利技术公开了一种(10R)‑7‑氨基‑12‑氟‑2,10,16‑三甲基‑15‑氧代‑10,15,16,17‑四氢‑2H‑8,4‑(次甲基桥)吡唑并[4,3‑h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环‑3‑甲腈(劳拉替尼)游离碱的晶体，该晶体使用Cu‑Ka射线进行测定的X‑射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2

A crystal of laratinib free base

【技术实现步骤摘要】
一种劳拉替尼游离碱的晶体
本专利技术涉及药物化合物的晶体，特别涉及(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈晶体及其制备方法和药用组合物。
技术介绍
美国专利US20160115178中描述了一种抑制异常细胞生长的化学物质，特别是(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈溶剂化物。2018年11月2日，(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(劳拉替尼，商品名：Lorbrena)，属于第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受艾乐替尼(Alectinib)或色瑞替尼(Ceritinib)作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。美国专利US8680111中描述了一种抑制ALK驱动的癌细胞增殖的方法，特别是使用化合物(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈，用于治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者，其有效性更佳。美国辉瑞公司(Pfizer)在中国专利申请文件CN107849060A(公开号)中描述了(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(劳拉替尼)游离碱的结晶形式及制备方法，更进一步描述了药物组合物和使用组合物治疗异常细胞生长诸如癌症的方法。(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈有一定的脂溶性，但难溶于水，而不同晶型的溶解度存在差异，从而影响其药物组合物体外的溶出、释放，进而影响到药物在体内的生物利用度。所以，研究和制备(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈的不同形态结晶具有不可估量的前景。
技术实现思路
本专利技术首要目的是提供一种(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈晶体，该晶体具有脂溶性好、较好稳定性、便于工业化生产等优点。本专利技术的另一个目的在于提供一种所述(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈晶体的制备方法，该方法实现了成本低、收率高及杂质可控。本专利技术的又一个目的是提供含有上述晶体的药用组合物。本专利技术所提供的(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈晶体，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在7.85±0.2°、12.21±0.2°、14.75±0.2°、17.16±0.2°、17.92±0.2°、20.59±0.2°、23.44±0.2°、24.45±0.2°和24.98±0.2°处有衍射峰。特别是，在7.85±0.2°、12.21±0.2°、17.16±0.2°、17.92±0.2°、20.59±0.2°和23.44±0.2°还有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；晶体的X-射线衍射图谱如图1所示。此外，本专利技术的(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈晶体用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3469cm-1，3332cm-1，2998cm-1，2944cm-1，2229cm-1，1627cm-1，1492cm-1，1419cm-1，1369cm-1，1253cm-1，1199cm-1，1166cm-1，1070cm-1，1049cm-1，948cm-1，887cm-1，835cm-1，636cm-1，570cm-1，441cm-1等处有吸收峰；见图2。在具体实施案例中，本专利技术提供了(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈晶体，其具有19F固态核磁谱，所述19F固态核磁谱包含选自以下的共振值：-59.4、-82.5、-86.5、-104.9、-127.0和-168.0ppm±0.2ppm；如图3所示。本专利技术还提供一种(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈晶体的制备方法，实现的步骤包括：首先将(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈在搅拌下溶于5～10倍((v/v))二氧六环中，再加入12～16倍(v/v)水，室温放置直至晶体缓慢析出；收集所得固体；过滤干燥所得固体，即得到所述的(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈晶体。晶体脂溶性良好，加大有机溶剂的使用量，产品质量提升有限，收率降低较大，反而会提高整体生产成本。在本专利技术中，本专利技术所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：X-射线衍射仪RigakuD/max-rA型(日本理学)；Cu靶、石墨弯晶单色器、管电压40kv、管电流100mA、波长扫描范围3～70°。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈的晶体，所述晶体使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在7.85±0.2°、12.21±0.2°、14.75±0.2°、17.16±0.2°、17.92±0.2°、20.59±0.2°、23.44±0.2°、24.45±0.2°和24.98±0.2°处有衍射峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈的晶体，所述晶体使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在7.85±0.2°、12.21±0.2°、14.75±0.2°、17.16±0.2°、17.92±0.2°、20.59±0.2°、23.44±0.2°、24.45±0.2°和24.98±0.2°处有衍射峰。


2.权利要求1所述的晶体，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3469cm-1，3332cm-1，2998cm-1，2944cm-1，2229cm-1，1627cm-1，1492cm-1，1419cm-1，1369cm-1，1253cm-1，1199cm-1，1070cm-1，948cm-1，887cm-1，835cm-1，570cm-1，441cm-1等处有吸收峰。


3.权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述19F固态核磁谱包含选自以下的共振值：-104.9和-168.0ppm±0.2ppm。


4.权利要求1-3所述的晶体，在与辅料混合后晶体数据不变。


5.权利要求4所述的辅料包含辅料选自乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、硅化微...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵紫岭，王守亮，
申请(专利权)人：北京赛思源生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11