用于治疗增殖性疾病的非对称的吡咯并苯并二氮杂*-二聚体制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗增殖性疾病的非对称的吡咯并苯并二氮杂-二聚体。具体而言，本发明专利技术要求保护式(I)的非对称的吡咯并苯并二氮杂-二聚体(PBD-二聚体)，其为非对称的至少是由于变量R12和R2所代表的值。式(I)，其中：R2是式(II)，其中A是C5-7芳基基团，X选自OH、SH、CO2H、COH、N＝C＝O、NHRN(其中RN选自H和C1-4烷基)和(OC2H4)mOCH3，其中m是1-3，并且：(i)Q1是单键，且Q2是选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，且n是1-3；或者(ii)Q1是-CH＝CH-，且Q2是单键；R12是C5-10芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7杂环基和二氧基-C1-3亚烷基。其他变量如权利要求中所定义。所述化合物可用于治疗增殖性疾病。

【技术实现步骤摘要】
本申请为2009年10月16日提交的专利技术名称为“用于治疗增殖性疾病的非对称的吡咯并苯并二氮杂-二聚体”的PCT申请PCT/GB2009/002498的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段日期为2011年4月15日，申请号为200980141148.4。
本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂化合物(PBD)，特别是在每个单体部分具有C2-C3双键和C2位的芳基基团的吡咯并苯并二氮杂二聚体。
技术介绍
一些吡咯并苯并二氮杂化合物(PBD)能够识别DNA的特定序列并与之结合；优选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素，即氨茴霉素，在1965年被发现(Leimgruber等人,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber等人,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。自从那时起，已经报道了很多天然存在的PBD，并且已经开发了10种以上的合成途径获得多种类似物(Thurston等人,Chem.Rev.1994,433-465(1994))。家族成员包括abbeymycin(Hochlowski等人,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、chicamycin(Konishi等人,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston等人,Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose等人,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto等人,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素A和B(Takeuchi等人,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa等人,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、prothracarcin(Shimizu,等人,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；Langley和Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(DC-102)(Hara等人,J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh等人,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯里亚霉素(Leber等人,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))和托马霉素(Arima等人,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD具有如下通式：它们在其芳香环A和吡咯并环C上的取代基的数目、类型和位置方面以及在C环的饱和度方面不同。在B环中，在作为负责使DNA烷基化的亲电子中心的N10-C11位置上具有亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))。所有已知的天然产物均在手性C11a位置上具有(S)-构型，这使得它们当从C环向A环看时具有右手螺旋。这导致它们具有对于与B-型DNA的小沟异螺旋性而言适当的三维形状，导致在结合部位匹配(Kohn,InAntibioticsIII.Springer-Verlag,纽约,第3-11页(1975)；Hurley和Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使得它们能够干扰DNA加工，因此使得它们可用作抗肿瘤剂。以前已经公开，可以通过它们的C8/C’-羟基官能团经由可弯曲的亚烷基连接体将两个PBD单元连接在一起来加强此类分子的生物活性((Bose,D.S.等人,J.Am.Chem.Soc.,114,4939-4941(1992)；Thurston,D.E.等人,J.Org.Chem.,61,8141-8147(1996)))。认为PBD二聚体形成序列选择性的DNA损伤，例如复发的5’-Pu-GATC-Py-3’链间交联(Smellie,M.等人,Biochemistry,42,8232-8239(2003)；Martin,C.等人,Biochemistry,44,4135-4147)，认为其是此类化合物生物活性的主要原因。PBD二聚体的一个实例，SG2000(SJG-136)：近期已经完成了肿瘤学领域的I期临床试验，且将进入II期临床试验(Gregson,S.等人,J.Med.Chem.,44,737-748(2001)；Alley,M.C.等人,CancerResearch,64,6700-6706(2004)；Hartley,J.A.等人,CancerResearch,64,6693-6699(2004))。更近以来，本专利技术人以前还已经在WO2005/085251中公开了带有C2芳基取代基的二聚PBD化合物，例如SG2202(ZC-207)：且在WO2006/111759中公开了此类PBD化合物的亚硫酸氢盐，例如SG2285(ZC-423)：这些化合物已经显示是高度有效的细胞毒药物(Howard,P.W.等人,Bioorg.Med.Chem.(2009),doi:10.1016/j.bmcl.2009.09.012)。由于这些高度有效的化合物在交联DNA中的作用方式，这些分子被对称地进行制备。这提供了直接合成，其通过同时构建已经形成二聚体链的PBD部分，或者将已经构建的PBD部分与二聚体链接基团进行反应的制备方法。
技术实现思路
专利技术人还开发了在每个单体的C2位带有芳基基团的非对称的二聚PBD化合物，其中这些基团之一带有取代基，所述取代基被设计用做提供将化合物与其它部分相连接的锚。本专利技术包括式I化合物：其中：R2是式II：其中A是C5-7芳基基团，X选自OH、SH、CO2H、COH、N＝C＝O、NHRN，其中RN选自H和C1-4烷基，和(OC2H4)mOCH3，其中m是1-3，且：(i)Q1是单键，且Q2是选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，且n是1-3；或者(ii)Q1是-CH＝CH-，且Q2是单键；R12是C5-10芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7杂环基和二氧基-C1-3亚烷基；R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤素；其中R和R’独立地选自任选被取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物：其中：R2是式II：其中A是C5‑7芳基基团，X选自OH、SH、CO2H、COH、N＝C＝O、NHRN，其中RN选自H和C1‑4烷基，和(OC2H4)mOCH3，其中m是1‑3，且：(i)Q1是单键，且Q2是选自单键和‑Z‑(CH2)n‑，其中Z选自单键、O、S和NH，且n是1‑3；或者(ii)Q1是‑CH＝CH‑，且Q2是单键；R12是C5‑10芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、C1‑7烷氧基、C5‑20芳氧基、C3‑20杂环基氧基、C1‑7烷基、C3‑7杂环基和二氧基‑C1‑3亚烷基，其中所述C1‑7烷氧基可以被氨基取代，并且如果所述C3‑7杂环基是C6含氮杂环基基团，则它可以被C1‑4烷基取代；R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤素；其中R和R’独立地选自任选被取代的C1‑12烷基、C3‑20杂环基和C5‑20芳基基团；R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；其中：(a)R10是H，且R11是OH、ORA，其中RA是C1‑4烷基；(b)R10和R11在与它们所连接的氮和碳原子之间形成氮‑碳双键；或者(c)R10是H且R11是SOzM，其中z是2或3且M是单价的可药用阳离子；R″是C3‑12亚烷基基团，其链可以被一个或多个杂原子和/或芳香环所间断；Y和Y’选自O、S或NH；R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团，且R10’和R11’是与R10和R11相同的基团，其中如果R11和R11’是SOzM，M可以代表二价可药用阳离子，且其中术语烷基包括烯基、炔基和环烷基，且术语芳基包括杂芳基。...

【技术特征摘要】
2008.10.17 GB 0819095.11.式I化合物：
其中：
R2是式II：
其中A是C5-7芳基基团，X选自OH、SH、CO2H、COH、N＝C＝O、NHRN，其中RN选自H和C1-4烷基，
和(OC2H4)mOCH3，其中m是1-3，且：
(i)Q1是单键，且Q2是选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，且n是1-3；或者
(ii)Q1是-CH＝CH-，且Q2是单键；
R12是C5-10芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、
C1-7烷氧基、C5-20芳氧基、C3-20杂环基氧基、C1-7烷基、C3-7杂环基和二氧基-C1-3亚烷基，其中所
述C1-7烷氧基可以被氨基取代，并且如果所述C3-7杂环基是C6含氮杂环基基团，则它可以被
C1-4烷基取代；
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
其中R和R’独立地选自任选被取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基基团；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
其中：
(a)R10是H，且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；
(b)R10和R11在与它们所连接的氮和碳原子之间形成氮-碳双键；或者
(c)R10是H且R11是SOzM，其中z是2或3且M是单价的可药用阳离子；
R″是C3-12亚烷基基团，其链可以被一个或多个杂原子和/或芳香环所间断；
Y和Y’选自O、S或NH；
R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团，且R10’和R11’是与R10和R11相同的基团，其中
如果R11和R11’是SOzM，M可以代表二价可药用阳离子，且
其中术语烷基包括烯基、炔基和环烷基，且术语芳基包括杂芳基。
2.如任何权利要求1所述的化合物，其中R7选自H、OH和OR。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R7是C1-4烷氧基基团。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y和Y’是O。
5.如上述权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·W·霍华德，S·J·格雷格森，L·马斯特森，
申请(专利权)人：医疗免疫有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB