取代的苯并噻吩并嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及通式I的取代的苯并噻吩并嘧啶化合物(其中R1a、R1b、R2a、R2b和R2c如本文所描述和定义)，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制备治疗或预防疾病(特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症)的药物组合物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及如本文所述和所定义的通式I的取代的苯并噻吩并嘧啶化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制备治疗或预防疾病(特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症)的药物组合物的用途。专利技术背景本专利技术涉及抑制MKNK1激酶(还称作MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)和/或MKNK2激酶(还称作MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人MKNK包括一组由两种基因(基因符号：MKNK1和MKNK2)通过选择性剪接而编码的四种蛋白。b-型缺少位于C-端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域非常类似，并且在亚域VII中包含独有的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，其在其它蛋白激酶中通常为DFG(Asp-Phe-Gly)并且被认为改变ATP结合[Jauch等人,Structure 13,1559-1568,2005以及Jauch等人,EMBO J25,4020-4032,2006]。MKNK1a结合ERK和p38 MAP激酶并且被它们激活，但不被JNK1激活。MKNK2a结合ERK并仅被其激活。MKNK1b在所有条件下具有低活性，MKNK2b具有与ERK或p38 MAP激酶无关的基础活性[Buxade M等人,Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]。已证明MKNK磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白A1(hnRNP A1)、多嘧啶束结合蛋白相关性剪接因子(PSF)、细胞质磷脂酶A2(cPLA2)和Sprouty 2(hSPRY2)[Buxade M等人,Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]。eIF4E是在诸多癌症中被扩增的癌基因，并且如KO-小鼠研究所示[Konicek等人,Cell Cycle 7:16,2466-2471,2008；Ueda等人,Mol Cell Biol 24,6539-6549,2004]，仅被MKNK蛋白磷酸化。eIF4E在使细胞mRNA翻译方面发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复合物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有的加帽mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的“弱mRNA”通常由于它们的长且复杂的5’UTR区域而被更低效率地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中升高，并且直接与疾病进展相关[Konicek等人,Cell Cycle 7:16,2466-2471,2008]。MKNK1和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经表明，eIF4E磷酸化促进最终能使“弱mRNA”被更有效地翻译的多核糖体形成(即在单个mRNA上的多个核糖体)[Buxade M等人,Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]。或者，由MKNK蛋白磷酸化eIF4E可促进eIF4E从5’帽释放，使得48S复合物能沿“弱mRNA”移动，以定位起始密码子[Blagden SP和Willis AE,Nat Rev Clin Oncol.8(5):280-91,2011]。因此，增加的eIF4E磷酸化预示了非小细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa等人,Clin Cancer Res.16(1):240-8,2010]。其它数据表明，MKNK1在致癌作用中的功能性作用，因为在小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激活MKNK1(而非激酶死亡MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成[Chrestensen C.A.等人,Genes Cells 12,1133-1140,2007]。此外，增加的MKNK蛋白磷酸化和活性在乳腺癌中与HER2的过表达相关[Chrestensen,C.A.等人,J.Biol.Chem.282,4243-4252,2007]。在将Eμ-Myc转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性活化(而非激酶死亡)的MKNK1也促进了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，得到了类似的结果。S209D突变模拟了在MKNK1磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的不可磷酸化形式减弱了肿瘤生长[Wendel HG等人,Genes Dev.21(24):3232-7,2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂在体外诱导了细胞凋亡并抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性B16黑色素瘤肺转移的生长晕以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重[Konicek等人,Cancer Res.71(5):1849-57,2011]。总之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗方法。现有技术已公开了取代的噻吩并嘧啶化合物用于治疗或预防不同疾病：WO 2010/006032 A1(Duquesne University of the Holy Spirit)论述了作为抗有丝分裂剂的三环化合物。根据权利要求1的通式，所述三环尤其包括5,6,7,8-四氢苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶，其可以携带在碳环上的取代基和在任选存在的4-氨基上的一个芳族或杂芳族部分。此外，它们在嘧啶环的2位可以是未取代的。然而，所提供的实施例明显不同于本专利技术的化合物。虽然绝大多数包含作为芳香环的完全不饱和的C6碳环，但仅有两个实施例显示四氢苯并结构和4-氨基的组合，并且在两种情况中，后者被苯基和甲基二取代。此外，特定的化合物没有例外地都是嘧啶-2-胺或2-甲基嘧啶。JP2007084494(Oncorex Inc.)涉及PIM-1抑制剂。一个权利要求包括5,6,7,8-四氢苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，其可以在氨基上被任选取代的苯基单取代。然而，苯基的任选存在的取代基限于羟基、烷氧基或烯氧基。三环核不显示其他取代。在4-氨基处被苯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的化合物、或者其互变异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：其中：R1a表示氢原子或选自下列的基团：‑O‑C1‑C6‑烷基、‑(CH2)r‑R8、‑(CH2)r‑NR3R4、‑(CH2)r‑N(R4)C(＝O)R3、‑(CH2)r‑N(R4)S(＝O)2R3、‑(CH2)r‑C(＝O)OR3、‑(CH2)r‑C(＝O)NR3R4、‑(CH2)r‑N(R4)C(＝O)OR3、‑(CH2)r‑N(R4)C(＝O)N(H)R3，R1b表示氢原子或选自下列的基团：C1‑C6‑烷基‑、‑(CH2)r‑O‑(C1‑C6‑烷基)；或者R1a和R1b一起形成氧原子或‑O‑(C2‑C6‑亚烷基)‑O‑基团；R2a表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷氧基‑、羟基‑、氰基‑、‑N(H)R5、‑NR5R4；R2b表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷氧基‑、羟基‑、氰基‑、‑N(H)R5、‑NR5R4、‑N(H)C(＝O)R5、‑N(R4)C(＝O)R5、‑N(H)C(＝O)NR5R4、‑N(R4)C(＝O)NR5R4、‑C(＝O)N(H)R5、‑C(＝O)NR5R4；R2c表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷氧基‑、羟基‑、氰基‑、‑N(H)R5、‑NR5R4；R3表示氢原子或选自下列的基团：C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑炔基‑、C3‑C6‑环烷基‑、‑(CH2)q‑(C3‑C6‑环烷基)、‑(CH2)q‑O‑(C3‑C6‑环烷基)、3‑至10‑元杂环烷基、‑(CH2)q‑(3‑至10‑元杂环烷基)、‑(CH2)q‑O‑(3‑至10‑元杂环烷基)、4‑至10‑元杂环烯基、‑(CH2)q‑(4‑至10‑元杂环烯基)、‑(CH2)q‑O‑(4‑至10‑元杂环烯基)、芳基、‑(CH2)q‑芳基、‑(CH2)q‑O‑芳基、杂芳基、‑(CH2)q‑杂芳基、‑(CH2)q‑O‑杂芳基、‑(3‑至10‑元杂环烷基)‑(CH2)q‑(3‑至10‑元杂环烷基)、‑(3‑至10‑元杂环烷基)‑(CH2)q‑芳基、‑(3‑至10‑元杂环烷基)‑(CH2)q‑杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；或者当2个R8基团相互以邻位存在于芳基‑或杂芳基‑环上时，所述2个R8基团一起形成桥：*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基‑或杂芳基‑环的连接点；R4表示氢原子或选自下列的基团：C1‑C6‑烷基‑、‑(CH2)q‑芳基、C1‑C6‑烷氧基‑C1‑C6‑烷基‑；或者NR3R4一起表示3‑至10‑元杂环烷基，苯并稠合的3‑至10‑元杂环烷基，或4‑至10‑元杂环烯基；所述3‑至10‑元杂环烷基或4‑至10‑元杂环烯基任选地被以下取代基取代一次或者相同或不同地取代多次：卤代‑、羟基‑、氰基‑、硝基‑、C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑、羟基‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、C3‑C6‑环烷基‑、‑(CH2)q‑芳基、‑(CH2)q‑杂芳基、‑N(R4)C(＝O)R5、‑NR5R4或‑(CH2)r‑C(＝O)NR6R7；R5表示氢原子、C1‑C6‑烷基‑或C3‑C6‑环烷基‑；R6表示氢原子、C1‑C6‑烷基‑或C3‑C6‑环烷基‑；R7表示氢原子、C1‑C6‑烷基‑或C3‑C6‑环烷基‑；或者NR6R7一起表示3‑至10‑元杂环烷基；R8表示卤代‑、叠氮基‑、羟基‑、氧代‑(O＝)、氰基‑、硝基‑、C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、卤代‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑、羟基‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑C1‑C6‑烷基‑、R5‑O‑、‑C(＝O)R5、‑C(＝O)O‑R5、‑OC(＝O)‑R5、‑N(H)C(＝O)R5、‑N(R4)C(＝O)R5、‑N(H)C(＝O)NR5R4、‑N(R4)C(＝O)NR5R4、‑N(R4)C(＝O)OR5、‑N(H)R5、‑NR5R4、‑C(＝O)N(H)R5、‑C(＝O)NR5R4、R4‑S‑、R4‑S(＝O)‑、R4‑S(＝O)2‑、‑N(H)S(＝O)R4、‑N(R4)S(＝O)R4、‑S(＝O)N(H)...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.21 EP 12168672.9;2013.02.01 EP 13153616.11.通式I的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合
物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1a表示氢原子或选自下列的基团：
-O-C1-C6-烷基、-(CH2)r-R8、-(CH2)r-NR3R4、-(CH2)r-N(R4)C(＝O)R3、
-(CH2)r-N(R4)S(＝O)2R3、-(CH2)r-C(＝O)OR3、-(CH2)r-C(＝O)NR3R4、
-(CH2)r-N(R4)C(＝O)OR3、-(CH2)r-N(R4)C(＝O)N(H)R3，
R1b表示氢原子或选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、-(CH2)r-O-(C1-C6-烷基)；
或者
R1a和R1b一起形成氧原子或-O-(C2-C6-亚烷基)-O-基团；
R2a表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-
、羟基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4；
R2b表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-
、羟基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4、-N(H)C(＝O)R5、
-N(R4)C(＝O)R5、-N(H)C(＝O)NR5R4、-N(R4)C(＝O)NR5R4、
-C(＝O)N(H)R5、-C(＝O)NR5R4；
R2c表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-
、羟基-、氰基-、-N(H)R5、-NR5R4；
R3表示氢原子或选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷
基)、-(CH2)q-O-(C3-C6-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH2)q-(3-至
10-元杂环烷基)、-(CH2)q-O-(3-至10-元杂环烷基)、4-至10-元杂环烯
基、-(CH2)q-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH2)q-O-(4-至10-元杂环烯
基)、芳基、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-O-芳基、杂芳基、-(CH2)q-杂芳
基、-(CH2)q-O-杂芳基、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH2)q-(3-至10-元杂
环烷基)、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH2)q-芳基、-(3-至10-元杂环烷基)-
(CH2)q-杂芳基，
所述基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；
或者
当2个R8基团相互以邻位存在于芳基-或杂芳基-环上时，所述2个
R8基团一起形成桥：
*O(CH2)pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环
的连接点；
R4表示氢原子或选自下列的基团：
C1-C6-烷基-、-(CH2)q-芳基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；
或者
NR3R4一起表示3-至10-元杂环烷基，苯并稠合的3-至10-元杂环烷基，或
4-至10-元杂环烯基；
所述3-至10-元杂环烷基或4-至10-元杂环烯基任选地被以下取代基
取代一次或者相同或不同地取代多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-
、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧
基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧
基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-、-(CH2)q-
芳基、-(CH2)q-杂芳基、-N(R4)C(＝O)R5、-NR5R4或
-(CH2)r-C(＝O)NR6R7；
R5表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
R6表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
R7表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或者
NR6R7一起表示3-至10-元杂环烷基；
R8表示卤代-、叠氮基-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷
基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、
卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、
卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R5-O-、-C(＝O)R5、-C(＝O)O-R5、
-OC(＝O)-R5、-N(H)C(＝O)R5、-N(R4)C(＝O)R5、-N(H)C(＝O)NR5R4、
-N(R4)C(＝O)NR5R4、-N(R4)C(＝O)OR5、-N(H)R5、-NR5R4、
-C(＝O)N(H)R5、-C(＝O)NR5R4、R4-S-、R4-S(＝O)-、R4-S(＝O)2-、<...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·克拉尔，G·克特绍，D·科泽蒙德，F·普勒，K·艾斯，P·利瑙，U·伯默，D·苏兹勒，L·沃特曼，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE