制备对映异构体富集的草酰胺类的方法技术

本发明专利技术涉及用作制备多佐胺的中间体的式(I)的手性草酰胺(oxamides)及其制备方法。本发明专利技术还涉及通过式(I)的中间体制备多佐胺、其盐酸盐和包含在用于治疗青光眼的药物中的活性成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用作制备活性成分盐酸多佐胺的中间体的式(I)的化合物及其制备方法。本专利技术还涉及通过所述式(I)的中间体制备盐酸多佐胺。附图描述图1：式(I)的化合物的晶形1(形式1)的XRPD。图2：式(I)的化合物的晶形2(形式2)的XRPD。测定方法通过使用X-射线粉末衍射(XRPD)技术得到的示意图使用衍射计得到并且使用具有Bragg-Brentano几何形状的Bruker D8Advance衍射计在如下条件下建立：X-射线管：铜所用射线：K(α1)和K(α2)发生器电压和电流：40kV，40mA检测器：PSD步长：0.015每个步长的时间：0.5秒起始和最终2θ角度值：3.0°-40.0°专利技术详述欧洲专利EP296879描述了有效地作为碳酸酐酶抑制剂的化合物，包括下式的多佐胺：多佐胺的盐酸盐是包含在专利药物产品中的活性成分，其以滴眼液的形式使用，用于治疗患有青光眼的患者。成分盐酸多佐胺还与活性成分马来酸噻吗洛尔合并，以滴眼液形式用于专利药物产品中。专利EP296879(EP'879)中首次描述了多佐胺及其盐的制备方法。在EP'879中，对映异构体纯的多佐胺的生产需要使用为对映异构体混合物的中间体、应用色谱柱和在最终合成阶段使用手性拆分试剂，而随后的反应收率显著降低。同一申请人的专利EP2010544涉及可选的合成方法，其包括拆分下式的反式外消旋(±)(4S,6S；4R,6R)-4-(乙基氨基)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并-[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺7,7-二氧化物(多佐胺反式外消旋体)的方法：其特征在于：a)使所述外消旋体与下式的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸反应：b)通过选择性沉淀和回收下式的其相关樟脑磺酸盐(多佐胺樟脑磺酸盐)得到(4S,6S)对映异构体：c)中和所述多佐胺樟脑磺酸盐，得到多佐胺，且如果需要，则将多佐胺转化成其盐酸盐。进而可以根据现有技术的教导，例如通过如下方案1中示例的步骤制备多佐胺的反式外消旋体：方案1尽管上述举出的根据专利EP2010544的合成方法与专利EP296879中指定的方法相比具有优点，但是它在拆分反式外消旋体和随后分离期望的异构体多佐胺4S,6S之后导致多佐胺樟脑磺酸盐收率损失50％以上。指定同时为纯净的、易于实施的和便利的合成方法的困难驱使本专利技术的专利技术人尝试并且找到满足上述举出的要求的新方法，从而可以以工业化规模生产纯形式的盐酸多佐胺而不会损失收率。因此，为了增加方法的生产率且最终降低盐酸多佐胺生产成本，同时克服上述举出的缺陷，本专利技术的专利技术人已经准备了合成多佐胺的可替代方法，其使用新化合物作为原料，其中方案1的4-氧代-硫化物的6位上的甲基构型已经被建立为S构型。因此，本专利技术首先涉及新的式(I)的化合物：在下文中也称作多佐草酰胺(dorzo oxamide)并且用作制备盐酸多佐胺的中间体。Blacklock等人(J.Org.Chem.，1993，58，1672-1679)已经尝试按照方案2中示例的合成方法由市售可得到的式(III)的原料得到式(I)的化合物：方案2更具体地，在式(III)的化合物氯磺酰化而不消耗对映异构体过量的同时，连续酰胺化、甚至由相应的其中X＝SO2的化合物连续酰胺化导致产物通过可逆-Michael反应完全外消旋化。尽管Blacklock等人的不成功阻碍了本领域技术人员从相同的原料得到期望的式(I)的化合物，但是本专利技术的专利技术人已经令人意外地发现，可以使用适合的技术设备操作进行酰胺化反应，仍然维持式(I)的化合物的高的对映异构体过量。因此，本专利技术的另一个目的由此还涉及制备式(I)的化合物的方法，其中对映异构体过量等于或大于60％，所述方法包括使式(II)的化合物与NH3或其盐反应；所述方法的特征在于该反应在酸性或中性环境中进行。酸性或中性反应环境通过应用本领域技术人员的知识根据现有技术提供的教导得到；例如使用等于或小于最初存在于溶液中的酸当量的碱当量数操作。在一个具体的方面，为了得到具有等于或大于60％的对映异构体过量的式(I)的化合物，使1摩尔当量的式(II)的化合物与2-3摩尔当量的NH3反应。得到的式(I)的化合物的对映异构体过量优选等于或大于70％，更优选等于或大于80％且特别是等于或大于90％。根据本专利技术，术语NH3包括NH3气、NH3的有机溶液和NH3的水溶液，其另外称作NH4OH。根据本专利技术，例如，NH3的盐，其另外称作铵盐，可以选自(NH4)2CO3、NH4(HCO3)和CH3COONH4。本专利技术的方法可以在例如有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇或二噁烷中、在极性或非极性非质子溶剂例如丙酮、四氢呋喃(THF)或二氯甲烷的存在下、在-70℃至100℃、优选-25℃至25℃、更优选-20℃至5℃温度下操作进行。根据本专利技术，例如，可以通过下列步骤得到式(I)的化合物：将如上述所定义的NH3气、NH3水溶液或有机溶剂溶液或选自上述定义的那些NH3盐、优选(NH4)2CO3加入到式(II)的化合物在如上述所定义的非质子溶剂优选丙酮中的溶液中，优选在-25℃至25℃温度下操作。可以通过应用已知的已经例如方案1中提供的合成步骤、使用式(I)的化合物作为原料而不是相应的外消旋体并且按照方案3中示例的方法使式(I)的化合物转化成多佐胺及其盐酸盐：方案3本专利技术的范围由此包括制备如上述所定义的式(IV)的化合物，例如在方案3的步骤(i)中，其包括氧化通过本专利技术的方法得到的式(I)的化合物。本专利技术的范围还包括如例如在方案3的步骤(ii)中所定义的制备式(V)的化合物的方法，其包括还原通过上述方法得到的式(IV)的化合物的羰基。本专利技术的范围还包括如例如在方案3的步骤(iii)中所定义的制备式(VI)的化合物的方法，其包括通过上述方法转化经Ritter反应转化得到的式(V)的化合物。本专利技术的范围还包括如例如在方案3的步骤(iv)中所定义的制备式(VII)的化合物的方法，其包括还原通过上述方法得到的式(VI)的化合物。本专利技术的范围还包括如例如在方案3的步骤(v)中所定义的制备式(VIII)的化合物的方法，其包括使通过上述方法得到的式(VII)的化合物成盐。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.03 IT MI2012A0011651.式(I)的化合物：
2.权利要求1中所述的式(I)的化合物的晶形1(形式1)，其特征
在于X-射线粉末衍射(XRPD)图，该图具有在9.865；23.443；14.359；
23.133；16.837和27.181的2θ峰值。
3.根据权利要求2的晶形1，具有如图1中所述的XRPD。
4.权利要求1中所述的式(I)的化合物的晶形2(形式2)，其特征
在于X-射线粉末衍射(XRPD)图，该图具有在7.491；15.007；17.959；
19.425；22.652和26.122的2θ峰值。
5.根据权利要求4的晶形2，具有如图2中所述的XRPD。
6.制备权利要求1中所述的式(I)的化合物的方法，所述式(I)的
化合物具有等于或大于60％的对映异构体过量，
所述方法包括使式(II)的化合物
与NH3或其盐反应的步骤；所述方法的特征在于该反应在酸性或
中性环境中进行。
7.根据权利要求6的方法，其中所述酸性或中性反应环境通过使
1摩尔当量的式(II)的化合物与2-3摩尔当量的NH3反应得到。
8.根据权利要求6或7的方法，其中使用NH3气或N...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·沃尔皮斯利，A·纳尔迪，M·安德烈托，I·穆纳利，R·布雷谢洛，A·斯马尼奥托，L·科塔卡，M·韦尔齐尼，
申请(专利权)人：ZACH系统股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT