提供通过不对称氢化羧酸与通式(II)的氨基酮的盐来制备对映异构体纯的1-取代的-3-氨基醇，尤其是(S)-(-)-和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法，式中，R1选自2-噻吩基、2-呋喃基和苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，R2是C1-4烷基或苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，其中相应的氨基醇通过其盐的后续水解获得。此外，还分别提供羧酸与氨基酮或通过不对称氢化所述氨基酮获得的氨基醇的盐。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对映异构体纯的I-取代-3-氨基醇，尤其是(S)-(-)_和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，所述对映异构体纯的I-取代-3-氨基醇可以通过在含有过渡金属和二膦配体的催化剂的存在下不对称氢化相应的 氨基酮和羧酸的盐，尤其是3-N-甲基氨基-I- (2-噻吩基)-I-丙酮和羧酸的盐。
技术介绍
(S)-㈠-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1_丙醇是用于制备(S)-(+)-甲基--胺(度洛西汀(duloxetine))(—种用于治疗抑郁和尿失禁的药剂)的中间体(Huiling等人.Chirality 2000，12，26-29，Sorbera等人，Drugs of theFuture 2000, 25 (9), 907-916)。已知几种外消旋氢化(W02004/005239)和不对称氢化(Sorbera等人，见下述)噻吩基氨基酮的方法，以及手性拆分得到的3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法(W0-A 2004/005220, WO-A 2004/005307)。此外，在 EP-A0647648、EP-A0926152、EP-A0945457、EP-A 0955303和WO-A 02/40492中揭示了使用过渡金属-配体络合物直接进行不对称氢化的方法。Huiling等人描述了从噻吩制备(S)_(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1_丙醇。在四氯化锡的存在下，于苯中将噻吩用3-氯丙酰(propanoyl)氯转化为3-氯-I-(2-噻吩基)-1_丙酮，将其在乙醇中用硼氢化钠还原为3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。在己烷中使用丁酸乙烯酯和来自Candida antarctica的脂肪酶B作为催化剂通过酯交换作用进行动力学拆分，得到(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，在丙酮中使用碘化钠将其转化为-3-碘-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。接着在四氢呋喃中用甲胺处理得到(S)-(-)-3-N-甲基氨基_1_ (2-噻吩基)-I-丙醇。Sorbera等人揭示了另一种从噻吩制备⑶_㈠_3_N_甲基氨基_1_ (2_噻吩基)-1_丙醇的方法，该方法基本上与已知的Huiling等人的方法相同，不同的是使用硼烷和催化量的(R)-3，3-二苯基-I-甲基四氢-3H-吡咯并氧氮杂硼茂(oxazaborole)在THF中将3_氯_1_ (2-噻吩基)_1_丙酮不对称地还原为(S) -3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。该不对称还原以86%的产率从3-氯-1-(2-噻吩基)-I-丙酮得到(S) -3-氯-I-(2-噻吩基)-I-丙醇(Wheeler 等人，J. Label. Compd.Radiopharm. 1995,36,213-223)。上述制备(S)-(-)-3_N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法的缺点是使用了有毒性的或致癌的化合物，例如四氯化锡和苯，和/或使用了昂贵的化合物，例如硼烷或碘化钠，后者还很难处理掉。所揭示的使用二膦的不对称氢化方法在氢化3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮时并不令人满意。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备对映异构体纯的I-取代-3-氨基醇，尤其是(S)-(-)-和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的在经济上和生态上改善的方法。此外，本专利技术的另一个目的是提供新的3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和有机酸的盐。这些目的通过权利要求I的方法实现。提供羧酸与以下通式的氨基醇的盐的制备方法 RiR1 IIHla,和/或H Ib,式中，R1选自2-噻吩基、2-呋喃基和苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个CV4烷基或Cy烷氧基取代，式中，R2是CV4烷基或苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个Cy烷基或Cy烷氧基取代，所述方法包括在二膦配体的过渡金属络合物的存在下，不对称氢化羧酸与通式II的氨基酮的盐， R1 ^r2 0 z、N,I HII,式中，R1和R2如上所定义。在Sakuraba 等人的 Chem. Pharm. Bull. (1995，43，748-753)和 JP-A 50-70412 中，揭示了 3-N-甲基氨基-I-苯基-I-丙醇和3-氨基-I-苯基-I-丙酮的盐酸盐的不对称氢化。EP-A 457559揭示了 3-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮和(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙烷-胺的盐酸盐的制备，以及(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(I-萘基氧基(napthalenyloxy))-3-(2_噻吩基)丙胺和(S)-㈠-N，N-二甲基_3_(I-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺的草酸盐的制备。后两者是通式I化合物的芳族醚。在现有技术中没有揭示直接制备各自的有机酸盐。令人惊奇地，这些化合物可以用在氢化反应中，且不会使副产物的量增加。使用有机酸是有利的，因为它们比HCl的酸性弱，因此当回收产物的过程中浓缩时，分解的风险减小。用本专利技术的方法获得的化合物可直接使用，无需阴离子交换。在一个优选的实施方式中，所述二膦配体是权利要求1.一种制备羧酸与以下通式的氨基醇的盐的方法，2.如权利要求I所述的方法，其特征在于，所述羧酸选自任选取代的Ch8链烷酸和任选取代的单环和双环芳香酸。3.如权利要求I或2所述的方法，其特征在干，R1是2-噻吩基，任选地被ー个或多个卤原子取代，R2是甲基或こ基。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，通式II的化合物选自(S)-(-)-3-N-甲基氨基-I-(2-噻吩基)-I-丙醇、(S) -(-) -3-N-甲基氨基-I-(3-氯-2-噻吩基)-I-丙醇、(R)-(+)_3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-I- (3-氯-2-噻吩基)-I-丙醇。5.如权利要求I或2所述的方法，其特征在于，所述ニ膦配体选自6.如权利要求I或2所述的方法，其特征在于，通过在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的存在下使羧酸与通式Ia和/或Ib的氨基醇的盐水解制备得到通式Ia和Ib的化合物。7.一种羧酸与通式II的氨基酮的盐，8.如权利要求7所述的盐，其特征在于，所述羧酸选自CV18链烷酸、(_)-2，3:4，.6- ニ -O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸、(+) -2，3 :4，6- ニ -0-异亚丙基_2_酮-D-古洛糖酸、2-酮-L-古洛糖酸、2-酮-D-古洛糖酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、苯甲酸、3-甲基-苯甲酸、水杨酸和I-或2-萘-羧酸。9.一种羧酸与通式I的氨基醇的盐全文摘要提供通过不对称氢化羧酸与通式(II)的氨基酮的盐来制备对映异构体纯的1-取代的-3-氨基醇，尤其是(S)-(-)-和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法，式中，R1选自2-噻吩基、2-呋喃基和苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，R2是C1-4烷基或苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·米歇尔，H·梅特勒，J·麦加里蒂，
申请(专利权)人：隆萨股份公司，
类型：发明
国别省市：
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