制备头孢丙肟酯非对映异构体的方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 用于调节结构式Ⅰ的化合物的非对映异构体混合物的非对映异构比的方法，所述非对映异构体是就结构式Ⅰ中用星号标记的碳原子而论的，该方法包括用醇和水处理结构式Ⅰ的化合物，以及该方法在生产具有预期的非对映异构比，例如０．５～０．６的头孢丙肟酯中的应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及头孢丙肟酯，结构式为 例如《默克索引》，第12版，第1991条描述的，本专利技术尤其涉及调节，例如改变两种现有的非对映异构体的非对映异构比的方法，所述两种现有的非对映异构体是就与环系位置4上的羧酸酯基中的酯基氧相连的碳原子(在结构式Ⅱ中用星号(*)标记的)而论的。目前市售的头孢丙肟酯的非对映异构比(B/A+B)可能大约为0.53。B在两种非对映异构体中非极性更强。由于这些单独的非对映异构体的生物利用率不同，用于口服给药的头孢丙肟酯的商品形式必须在限定的比率(B/A+B)范围以内；否则这样的形式可能不是生物等效的。已经发现，0.5～0.6的非对映异构比(B/A+B)是与商品形式生物等效。头孢丙肟酯中非对映异构体A和B的非对映异构含量可以如《药典论坛》，第23卷，第4期，4388页(1997)所述，用HPLC进行测定，将上述内容引入本文供参考，由此可以计算非对映异构比(B/A+B)和(A/A+B)。生产头孢丙肟酯的一种方法可以通过结构式Ⅲ的7-氨基-3-甲氧基-甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯与活化的Z-2-(甲氧基亚氨基)-2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-乙酸的酰化以得到结构式Ⅰ的N-甲酰头孢丙肟酯来进行。 发现，以0.48到低于0.50的非对映异构比(B/A+B)，可以得到结构式Ⅰ化合物的非对映异构体的混合物。分离得到的结构式Ⅰ化合物中的甲酰基以得到结构式Ⅱ的头孢丙肟酯的反应对非对映异构比(B/A+B)可能没有显著影响，结果，得到的头孢丙肟酯中的(B/A+B)可能超出0.5～0.6的范围。令人惊奇地是，现在已经找到了一种简单方法，其中，可以得到适当非对映异构比的结构式Ⅰ化合物的非对映异构体，该方法通过分离甲酰基可以产生非对映异构比为0.5～0.6的头孢丙肟酯。在本专利技术的一个方面中，提供了用于调节，例如改变结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物的非对映异构比(B/A+B)的方法，其中B在两种非对映异构体中非极性更强，例如，将非对映异构比(B/A+B)调节至0.5～0.6；非对映异构体是就结构式Ⅰ中用星号标记的碳原子而论的，所述方法包括用醇，例如从(C1-6)醇中选择醇；和水，处理结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物，例如在添加剂，例如选自有机酰胺、脲、咪唑烷酮或嘧啶酮的化合物中，例如，结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物在添加剂中的10～50％(重量/重量)的溶液；例如，每克结构式Ⅰ化合物用3～10ml醇和10～30ml水，处理结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物。根据本专利技术的方法可以进行如下可以生产结构式Ⅰ的化合物，例如用常规方式，例如下述7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(AMCA)是已知的化合物，并且例如用常规方式可以得到，该化合物的环系位置4上的羧酸基团可以被酯化以得到结构式Ⅲ的化合物。这一过程可以例如用常规方式完成，例如，通过将AMCA与结构式为X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2的化合物例如在溶剂的存在下反应，其中，X表示离去基团，例如常规离去基团，如卤化物，例如碘化物。可以完成酯化，例如在常规溶剂中，例如诸如酮类的有机溶剂，例如丙酮，例如在烃，例如甲苯的存在下；和例如在碱的存在下；例如脒，如1,5-二氮杂双环(4,3,0)壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮杂双环(5,4,0)十一-7-烯(DBU)；或胍，例如直链胍，如四甲基胍、五甲基胍、四乙基胍、四甲基乙基胍和四甲基苄基胍或环状或二环胍，例如1,5,7-三氮杂双环-(4,4,0)-癸-5-烯、及其7-甲基、7-乙基、7-苄基和7-苯基衍生物。如果需要的话，可以将得到的结构式Ⅲ化合物进行离析，例如用常规方式。例如按上述，例如有或没有离析，优选没有离析，得到的结构式Ⅲ化合物的环结构中位置7上的氮原子，可以例如用常规方式酰化。这一过程可通过例如酯化反应中得到的结构式Ⅲ化合物与下列物质的反应来完成活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸，例如，包括酯和酸卤化物，如Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基-乙酸氯化物，例如以盐的形式，例如盐酸化物，包括通过Vilsmeier反应可以得到的活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸。可以生产Vilsmeier活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸，例如用常规方式，例如反应混合物中的就地法例如通过将Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基乙酸与磷氧基卤化物，如氯化物，例如在Vilsmeier反应条件下反应。酰化可以在有机溶剂中进行，包括例如羧酸酯，例如乙酸酯，如乙酸乙酯；卤代烃，例如脂族，如二氯甲烷；例如在酰胺如N,N-二甲基甲酰胺的存在下；例如在pH调节的存在下。例如，通过加入碱，如无机碱，如碳酸盐或碳酸氢盐，如钠和钾，或如弱碱性阴离子交换树脂，可以实现pH调节，将pH值调至约2.5～8.0。可以将得到的结构式Ⅰ化合物进行离析，例如用常规方式。可以得到非对映异构比(B/B+A)为0.47直到低于0.5的结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物。为了调节，例如改变，例如按上述，例如有或没有离析，优选没有离析得到的结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物的非对映异构比，例如，可以用醇和水处理例如按上述酰化得到的反应混合物，例如在添加剂如在反应条件下是液体并且结构式Ⅰ的化合物可以溶于其中的化合物的存在下，例如选自有机酰胺如甲酸或乙酸的酰胺，或环状酰胺如吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮，或脲如四甲基脲，或咪唑烷酮如1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)或嘧啶酮如1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，或例如，如上所述各个添加剂的混合物的化合物，优选有机酰胺或脲。可以将添加剂加入到酰化步骤中得到的反应混合物中。从酰化步骤中得到的反应混合物中，例如该反应混合物含有例如在酰化反应之后加入到反应混合物中的添加剂，可以蒸发除去酰化步骤中使用的、不同于上述添加剂的溶剂，例如，将添加剂的主要部分保留在蒸发残留物中。酰化步骤中得到的反应混合物或者上文提到的蒸发残留物，例如按上述可以得到的，可以是溶液，例如结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物在添加剂中的10～50％(重量/重量)的溶液，所述添加剂含有例如水，例如少量的水，例如从酰化步骤中产生的少量的水，和例如含有适量有机溶剂，例如除添加剂之外的有机溶剂，例如象酯化和/或酰化步骤中使用的有机溶剂，例如从痕量直到相对于结构式Ⅰ化合物的30％(重量/重量)，例如取决于是否或在什么程度上使用蒸发步骤。可以用水和醇处理酰化步骤中得到的反应混合物或按上述得到的蒸发残留物，例如加入，例如滴入，或者例如通过使-蒸发残留物或酰化步骤中得到的反应混合物流到，例如流入，醇/水混合物中，或者-醇/水混合物流到，例如流入，蒸发残留物或酰化步骤中得到的反应混合物中，或者-蒸发残留物或酰化步骤中得到的反应混合物流到，例如流入，醇；或者醇流到，例如流入，蒸发残留物或酰化步骤中得到的反应混合物中；并将水加到，例如滴到，例如加入，例如滴入，得到的混合物中；或者将得到的混合物加到，例如加入，水中。适当的醇包括例如(C1-6)醇，优选甲醇和乙醇以及单个醇的混合物。醇的适当本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于调节结构式Ⅰ的化合物的非对映异构体混合物的非对映异构比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）的方法，其中Ｂ是两种非对映异构体中非极性更强的， ＊＊＊ Ⅰ 所述非对映异构体是就结构式Ⅰ中用星号标记的碳原子而论的，该方法包括用醇和水处理结构式Ⅰ化合物的非对映异构体混合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J格瑞尔，J鲁德舍尔，K托特施尼格，S沃尔夫，
申请(专利权)人：生物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]