3-头孢烯-4-羧酸-1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙酯非对映体的结晶性酸加成盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及通式Ⅱ的３－头孢－４－羧酸－１－（２，２－二甲基丙酰氧基）－乙酯的两种非对映体的结晶性酸加合盐，式中Ｘ是一种生理相容的一元或多元、无机的或有机的酸根且基团＝Ｎ－ＯＨ处于顺位。对抗细菌感染有效的含有这样的头孢衍生物的药物制剂。制备该头孢衍生物的方法以及该头孢衍生物作为抗细菌感染的应用。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式Ⅰ的7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚胺基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-头孢-4-羧酸-1-(2，2-二甲基丙酰氧基)-乙酯非对映体的结晶性的肠内吸收盐及其制备方法。 在德国专利申请P3804841(EP-A-0329008)中描述了7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-羟亚胺基-乙酰氨基〕-3-甲氧甲基-3-头孢-4-羧酸。其中式Ⅰ的酯特别重要，因为它在不同的动物物种中均能很好地吸收，並且在被吸收后通过体内的酶很快地和完全地再裂解成为带有游离羧基的有抗菌活性的头孢菌素。接着，在德国专利申请P3919259(EP-A-0402806)中描述了由式Ⅰ的酯和磺酸得到的化学计量的结晶性的盐，相对于式Ⅰ的游离碱而言该盐具有它的高稳定性的优点。式Ⅰ的酯在乙酯基团的1位具有一个不对称碳原子，在德国专利申请P3919259中描述的该盐是以非对映体的混合物存在的。可比的非对映体混合物存在于头孢替安-Hxetil、头孢呋新-Axetil、头孢多肟-Proxetil和BMY28271中。根据至今对这样的头孢前体药物肠吸收机制的研究，在乙酯基团的1位具有的立体化学结构不影响肠道吸收，对头孢替安-Hxetil非对映体的实验表明了这种可能(T.Nishimura等人，The Journal of Antibioties，Vol.XL(1987)81-90)。因此，分出的式Ⅰ的非对映体的盐在肠道吸收方面明显地不同是令人惊奇的。因此，更好的可吸收的非对映体显示了比在德国专利申请P3919259中描述的非对映体的混合物更高的生物利用度。因此，本专利技术的主题是通式Ⅱ的非对映体的纯净盐，式中＝N-OH基团处在顺位。这两种具有(1S)构型的非对映体在酯的部份最好具有较小的极性，从而具有较高的生物利用度。 式Ⅱ中，HX可以是一个一元或多元酸，其中X可以是一个无机的或有机的生理学允许的阴离子。作为无机酸，HX代表例如化学计量的HCl、HBr、HI、HBF4、HNO3、HClO4、H2SO4或H3PO4。作为有机酸，HX代表脂族的或芳族的磺酸，无机酸最好是HCl、HBr和H2SO4，有机酸最好是甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和4-乙基苯磺酸。特别好的是苯磺酸、对甲苯磺酸和4-乙基苯磺酸。本专利技术另一个主题是制备通式Ⅱ非对映体化合物的方法，其特征在于1.制备式Ⅲ的化合物，通过色谱法分离非对映体，裂解掉三苯甲基，制备酸加合盐产物，或者 2.通过结晶法，从式Ⅱ的非对映体的混合物中浓集极性较小的非对映体，或者3.制备以分离的非对映体形式的式Ⅳ中间体，並将此中间体转化成分离形式的式Ⅱ的非对映体。制备方法1中所需要的式Ⅲ非对映体混合物已经在德国专利申请P3804841中叙述了。非对映体的分离用由甲苯和醋酸乙酯组成的展开剂在硅胶上进行色谱分离来达到。甲苯与醋酸酯的比率可在3∶1至20∶1之间变化，其中10∶1至15∶1的范围较好。对于一份要分离的混合物，使用20-80份硅胶，其中以30-50份为好。这样得到的式Ⅲ的纯非对映体转化成式Ⅱ的盐，所用的方法已在德国专利P3804841和P3919259中叙述过。根据方法2，用有机溶剂结晶非对映体混合物可获得式Ⅱ的较小极性的非对映体。通常的重结晶条件是把一种物质在一种溶剂中加热到溶液沸腾。式Ⅰ和Ⅱ的化合物在这样的条件下被溶解。而下面描述的方法则可使盐重结晶。首先将一份非对映体混合物溶解在1-5份，最好是1-2份的一种有机溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，再将这样得到的溶液滴到5-50倍体积的一种有机溶剂中(如醇、酯、醚、酮、腈)例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、醋酸乙酯、醋酸丁酯、丙酮、乙醚、二异丙醚和乙腈。最好是10-20倍体积的正丙醇、异丙醇或正丁醇中的一种。滴加可以持续10分钟至2小时，最好在30分钟至1小时。为了结晶完全，再搅拌1-18小时，最好是3-6小时，温度应在0℃至40℃之间，以20°-25℃为好。这样得到的盐通过常规实验方法例如过滤进行分离并在高真空(＜1托)中在一种干燥剂例如五氧化二磷的存在下除去附着的溶剂。重复几次上述过程，得到纯的式Ⅱ(HX对甲苯磺酸)的具有较高肠吸收的非对映体。如在德国专利申请P3804841中所描述的，根据方法3制备非对映体混合物的式Ⅳ化合物。 非对映体可通过对式Ⅴ化合物的盐结晶法加以分离。 在通式Ⅴ中，HY代表一元或多元酸，其中Y可以是一个无机或有机阴离子。作为无机酸，HY代表例如HCl、HBr、HI、HF、HNO3、HClO4、HSCN、H2SO4或H3PO4，作为有机酸，HY代表脂族的或芳族的磺酸、羧酸和磷酸，下列的有机酸可作为例子苯磺酸、对甲苯磺酸、4-乙基苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸、2- 磺酸、4-联苯磺酸、4-联苯磺酸、萘-1，5-二磺酸、甲磺酸、乙磺酸、十二烷基磺酸、樟脑磺酸、草酸。优选的酸性成分是HCl、HBr、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-乙基苯磺酸和4-联苯磺酸。式Ⅳ非对映体混合物的溶液和酸性成分HY的溶液经混合来制备式Ⅴ的盐，有机溶剂可以是例如酯、醚、醇、酮、碳氢化合物、腈和卤代碳氢化合物以及它们的混合物。优选的溶剂有，例如苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、二异丙醚、乙腈、二氯甲烷、丙酮及它们的混合物。如果有机溶剂是与水可混溶的，作为无机酸的溶剂可以加入水。HCl和HBr在有机溶剂中的溶液可以例如通过导入氯化氢或溴化氢来制备，也可以由乙酰卤、卤化磷和三卤氧化磷和醇(卤＝Cl，Br)来制备。式Ⅳ的碱与酸成分的比值对于浓集一个非对映体是很重要的。一当量的非对映体混合物应加入0.2-2.0最好是0.3-1.0当量的酸性成份。在室温下加入酸性组分，为了沉淀完全，还要搅拌直至10个小时，这取决于酸性组分和溶剂。为了使沉淀完全可任选地将温度冷却至室温至-78℃之间。得到的盐过滤后，如果需要，通过重结晶进一步纯化。为此，加入上述溶剂和它们的混合物。最佳溶剂的选择取决于所使用的酸性成份，因此例如对于对甲苯磺酸盐适用的溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。本方法的特征是以两个连续的步骤进行通式Ⅳ非对映体的沉淀。例如，将式Ⅳ非对映体混合物的溶液和酸性成分HY的溶液混合，较难溶的式Ⅴ的非对映体首先沉淀，过滤分离，接着从滤液中再沉淀较易溶解的通式Ⅴ的非对映体。在该连续的步骤中，酸性成分HY可以是相同的或者是不同的，其中不同的酸性成分加入的顺序是随意的。可以例如通过适当地选择酸性成分HY，首先沉淀的作为难溶盐的通式Ⅳ的极性非对映体或者通式Ⅳ的非极性对映体。通过对酸性成分的选择，可得到纯净形式的式Ⅴ的两个差向异构体。例如，若使用氯化氢或溴化氢，得到极性较强的差向异构体;若用苯磺酸，4-乙基苯磺酸，联苯磺酸或对甲苯磺酸，则得到较低极性的差向体。此外，还可以从通式Ⅵ的化合物得到式Ⅳ的非对映体混合物， 式中基团R1代表在肽化学中常规用的氨基保护基团，例如甲酰基，叔丁氧基羰基，苯氧乙酰基，苯乙酰基，烯丙氧羰基，苄氧基羰基和4-硝基苯氧基羰基等基团。保护基团的裂解是用已知的方法进行，因此甲酰基和叔丁氧基羰基例如可以用酸裂解掉，苯氧乙酰基和苯乙酰基可以例如用五氯化磷或本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式Ⅱ的３－头孢－４羧酸－１－（２，２－二甲本丙酰氧基）－乙酯的两种非对映体的结晶性酸加合盐的方法＊＊＊（Ⅱ）式中Ｘ是生理上相容的、一元或多元的无机或有机酸的阴离子，并且基团＝Ｎ－ＯＨ处于顺位，其特征在于：（ａ）制备式Ⅲ的化合物＊＊＊（Ⅲ）过色谱分离该非对映体，裂解三苯甲基，制备酸加合产品，ｂ）用结晶法从式Ⅱ非对映体的混合物中浓缩极性较小的非对映体或ｃ）制备的分离开的非对映体的式Ⅳ中间体，并转变成分离开的式Ⅱ非对映体。＊＊＊。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：E迪佛萨，G费谢尔，JH金德拉雷，R拉特莱尔，T沃尔曼，D易瑟特，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]