头孢菌素衍生物制造技术

公开了通式Ⅰ的头孢菌素衍生物及这些化合物的易水解酯和这些化合物的药用盐以及这些化合物的水合物和它们的酯和盐，还公开了它们的制法和含这些化合物的药物制剂，以及用于制备这些化合物的中间体，和这类化合物用于控制疾病的用途及制备上述制剂的方法。式中Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］、Ｘ、Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｑ、ｍ、ｎ和ｐ的定义如说明所述。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式Ⅰ的新的头孢菌素衍生物及其易于水解的酯和药学上适宜的盐，以及式Ⅰ化合物及其酯和盐的水合物，式Ⅰ为 式中Z1和Z2各自独立地代表6-元芳环，该芳环由两个相邻的-OR1基团取代(其中R1代表氢或低级烷酰基)，该芳环还可另含有1或2个氧或氮原子，和/或可被卤素、羧基或羧低级烷基取代;或者-X-Z1和-(Q)p-Z2各自独立地代表基团-X1-CONR2OH或-(Q1)p-CONR2OH，其中R2代表氢、低级烷基或苯基;A代表氮原子或次甲基(-CH＝);X代表低级亚烷基、亚苯基或低级亚烷基亚苯基，所述基团可被羧基取代，并可通过下述基团之一连接，所述基团是-S-，-SO-，-SO2-，-CO-，-OCO-，-NHCO-，-NHSO2-和-CONHNHCO-;X代表低级亚烷基、亚苯基或低级亚烷基亚苯基;Y代表下述基团之一-O-，-OCO-，-OCH2-，-S-，-SCO-，-SO-和-SO2-;P代表5或6元N-单杂环，该杂环可被低级烷基、苯基、羟基、或氧取代，或者P代表8至10元N-双杂环，该杂环可被低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、羟甲基或低级烷酰氧基甲基取代;Q代表低级亚烷基、亚苯基或低级亚烷基亚苯基，所述基团可通过下列基团之一连接，这些基团是-CO-，-OCO-，-SO2-，-NHCO-和-NHSO2-，或者Q代表下述基团之一-S-，-SO-，-SO2-，-CO-，-OCO-，-NHCO-，-NHSO2-和-CONHNHCO-;Q1代表低级亚烷基，亚苯基或低级亚烷基亚苯基;和m、n和P各自代表数字0或1。本专利技术的上述产物具有有价值的抗菌性质。它们可用于控制或预防感染性疾病。式Ⅰ化合物最好以上式代表的顺式异构体存在。然而，它们也可作为与相应的反式异构体的混合物存在，其中顺式异构体占优势。本专利技术的目的是上述的式Ⅰ化合物、它们的易水解的酯和药学上适宜的盐、及这些物质的水合物本身，和作治疗用的活性物质;制备这些化合物的方法;基于这些化合物的药物及其制备;本专利技术化合物在控制或预防疾病中的用途和本专利技术化合物用于制备抗菌的活性药物。“低级”一词表示具有最多7个，优选的是最多具有4个碳原子的基团和化合物。“烷基”表示直链或支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。“亚烷基”表示具有两个自由价键的相应的烃基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，1-亚丁基、1，1-亚异丙基和1，2-亚异丁基。在“亚苯基”中，两个自由价键最好位于1，4-位(1，4-亚苯基)。“低级亚烷基亚苯基”也同样代表具有两个自由价键的基团，例如1，4-亚苯基亚甲基、1，4-亚苯基-1，3-亚丙基和1，4-亚苯基-1，2-亚乙基。单独的或结合的“烷氧基”(例如“烷氧羰基”)表示通过氧原子连接的烷基，例如甲氧基和乙氧基。单独的或结合的“烷酰基”(例如“烷酰氧基”代表由直链或支链的饱和脂肪酸衍生的基团，例如甲酰基和乙酰基。“卤素”表示氯、氟、溴和碘，优选氯。术语“由两个相邻的-OR1基团取代的6-元芳环”最好代表二羟基苯基，例如2，3-二羟基苯基，尤其是3，4-二羟基苯基。所述羟基可被低级烷酰基取代，例如3，4-二乙酰氧基苯基。苯基核如上所述，可被取代，例如囟代，如2-氟-3，4-二羟基苯基、3-氯-4，5-二羟基苯基，2，5-二氯-3，4-二羟基苯基和5-溴-2-氯-3，4-二羟基苯基。芳环另可含有1或2个氧或氮原子，因此产生互变异构的酮式，这也包括在本专利技术范围内，例如1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-嘧啶基和5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基。在本专利技术化合物的优选实例中，两个取代基Z1和Z2都代表由两个相邻的-OR1基团取代的6-元芳环。在有关的另一优选实例中，只是Z2代表上述的环，而-X-Z1代表异羟肟酸残基-X1-CONR2OH。在另一实例中取代作用正相反，即Z1是上述的环，而-(Q)P-Z2代表异羟肟酸残基-(Q1)p-CONR2OH。在符号P下用的“5或6元单杂环”最好代表部分饱和的或芳香的基团，所述基团最好含一个氧或硫原子和/或1至4个氮原子作为杂原子。在本专利技术范围中，这些基团有两个自由价键;其实例是亚噁二唑基，亚嘧啶基和亚四唑基。单杂环也可被取代，例如5-(2-苯基-嘧啶-4-基)亚基和5-(2-嘧啶-4-基)亚基。P的优选定义是8至10元N-双杂环，它也可被低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、羟甲基或低级烷酰氧基甲基取代。所述“8至10元N-双杂环”也有两个自由价键，且最好代表下列各式的基团 式中符号R3-R5中的一个代表氢、低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、羟甲基或低级烷酰氧基甲基，R3-R5中余下的两个均代表共价键。优选基团(b)，其中R5是5-甲基，R3和R4是2-和7-位的共价键，即优选的是2-(5-甲基-均三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)亚基。在式Ⅰ化合物及相应的酯、盐和水合物中，优选的取代基如下A次甲基(-CH＝);Z13，4-二羟基苯基，2-氟-3，4-二羟基苯基，2，5-二氯-3，4-二羟基苯基，5-溴-2-氯-3，4-二羟基苯基，1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-嘧啶基，5-羟基-4氧代-4H-吡喃-2-基;X-CH2-，-CH2-SO2-，-CH(COOH)-，-C(CH3)2-;Z23，4-二羟基苯基，3-氯-4，5-二羟基苯基;(Q)P-CH2NHSO2-，-CH2-OCO-，-CH2-SO2-，不存在(即P＝0);(P)n5-(1，3，4-噁二唑-2-基)亚基，5-(嘧啶-4-基)亚基，5-(2-甲基嘧啶-4-基)亚基，5-(2-苯基嘧啶-4-基)亚基，5-〔(1H)-四唑-1-基〕亚基，5-(2H-四唑-2基)亚基，2-(5-甲基-均三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)亚基，5-(吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)亚基，5-(2-甲基-均三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)亚基，2-(5，6-二甲基-均三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)亚基。(Y)m-S-，-SO2-，不存在(即m＝0);X-Z11-(羟基氨甲酰基)-1-甲基乙基，3，4-二羟基苄基，3，4-二羟基苯磺酰基甲基，(1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-2-嘧啶基)甲基，2-氟-3，4-二羟基苄基，2，5-二氯-3，4-二羟基苄基，5-溴-2-氯-3，4-二羟基苄基，(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2基)-甲基，α-羧基-3，4-二羟基苄基，和特别是1-〔3-(3，4-二羟基苯甲酰基)咔唑基〕-1-甲基乙基;(Q)p-Z2(3，4-二羟基苯磺酰氨基)甲基，〔(3，4-二羟基苯甲酰基)氧基〕甲基，〔(3，4-二羟基苯基)磺酰基〕甲基，〔(3，4-二羟基苯甲酰基)氨基〕甲基，3，4-二羟基苯基(即P＝0)，3-氯-4，5-二羟基苯基(即P＝0)，羟基氨甲酰基(即P＝0)，N-羟基-N-甲基-氨甲酰基(即P＝0);N-甲基-N-羟基-氨甲酰基(即P＝0);(P)n-(Q)pZ22-〔(3，4-二羟基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基，2-〔〔(3，4-二羟基苯甲酰基)氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1，5-a〕本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式Ⅰ的头孢菌素衍生物及这些化合物的易水解酯以及药学上适宜的盐和式Ⅰ化合物的水合物及它们的酯和盐的方法，＊＊＊Ⅰ式中Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］各自独立地代表６－元芳环，该芳环由两个相邻的－ＯＲ↑［１］基团取代（其中Ｒ↑［１］代表氢或低级烷酰基），该芳环还可另含有１或２个氧或氮原子，和／或可被卤素、羧基或羧基低级烷基取代；或者－Ｘ－Ｚ↑［１］和－（Ｑ）↓［ｐ］－Ｚ↑［２］各自代表基团－Ｘ↑［１］－ＣＯＮＲ↑［２］ＯＨ或－（Ｑ↑［１］）↓［ｐ］－ＣＯＮＲ↑［２］ＯＨ，其中Ｒ↑［２］代表氢、低级烷基或苯基；Ａ代表氮原子或次甲基（－ＣＨ＝）；Ｘ代表低级亚烷基、亚苯基或低级亚烷基亚苯基，所述基团可被羧基取代，并可通过下述基团之一连接，所述基团是：－Ｓ－，－ＳＯ－，－ＳＯ↓［２］－，－ＣＯ－，－ＯＣＯ－，－ＮＨＣＯ－，－ＮＨＳＯ↓［２］－和－ＣＯＮＨＮＨＣＯ－；Ｘ↑［１］代表低级亚烷基、亚苯基或低级亚烷基亚苯基；Ｙ代表下述基团之一；－Ｏ－，－ＯＣＯ－，－ＯＣＨ↓［２］－，－Ｓ－，－ＳＣＯ－，－ＳＯ－和－ＳＯ↓［２］－；Ｐ代表５或６元Ｎ－单杂环，该杂环可被低级烷基、苯基、羟基、或氧取代，或者Ｐ代表８至１０元Ｎ－双杂环，该杂环可被低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、羟甲基或低级烷酰氧基甲基取代；Ｑ代表低级亚烷基、亚苯基或低级亚烷基亚苯基，所述基团可通过下列基团之一连接，这些基团是：－ＣＯ－，－ＯＣＯ－，－ＳＯ↓［２］－，－ＮＨＣＯ－和ＮＨＳＯ↓［２］－或者Ｑ代表下述基团之一：－Ｓ－，－ＳＯ－，－ＳＯ↓［２］－，－ＣＯ－，－ＯＣＯ－，－ＮＨＣＯ－，－ＮＨＳＯ↓［２］－和－ＣＯＮＨＮＨＣＯ－；Ｑ↑［１］代表低级亚烷基，亚苯基或低级亚烷基亚苯基；和ｍ、ｎ和ｐ各自代表数字０或１。该方法包括：ａ）将通式Ⅱ化合物或其易水解的酯或其酸加成盐用通式Ⅲ的羧酸或其反应活性衍生物酰化，通式Ⅱ和Ⅲ为＊＊＊Ⅱ＊＊＊Ⅲ式中Ｙ、Ｐ、Ｑ、Ｚ↑［２］、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｘ和Ｚ↑［１］的定义同前；或ｂ）将通式Ⅳ化合物或其易水解的酯与通式Ⅴ化合物或其酸加成盐反应，通式Ⅳ和Ⅴ为＊＊＊ⅣＨ↓［２］Ｎ－Ｏ－Ｘ－Ｚ↑［１］Ⅴ式中Ａ、Ｙ、Ｐ、Ｑ、Ｚ↑［２］、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ和Ｚ↑［１］的定义同前；或ｃ）就制备式Ⅰ中ｍ代表１和Ｙ代表－Ｓ－的式Ⅰ化合物及其易水解的酯而言，将通式Ⅵ化合物或其易水解的酯与通式Ⅶ化合物反应，通式Ⅵ和Ⅶ为＊＊＊ＨＳ－（Ｐ）↓［ｎ］－（Ｑ）↓［ｐ］－Ｚ↑...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P安吉尔恩，A弗伦迈耶，P赫拜森，W霍夫海因茨，H林克，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]