使用同步辐射检测多晶型物的方法技术

本发明专利技术描述了使用由同步加速器源产生的X-射线检测多晶型物的方法。特别地，该方法能够检测以少量存在于以占优势量存在的多晶形化合物混合物中的特定多晶型物。该方法提供了对多晶型物混合物强有力的分辨并且特别适用于制药领域。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及。特别地，本专利技术涉及通过使用来自同步加速器源的X-射线辐射检测多晶形化合物混合物中特定多晶型物的方法。本专利技术还涉及用于实施这种方法的仪器。本专利技术的方法适用于不同化学领域且特别用于制药领域。它可以用于活性药物成分(APIs)和配制的药物产品例如片剂、混悬液、乳剂、霜剂、软膏剂等。该方法还可以用于其他领域，其中多态现象和溶剂化物-多态现象是重要的，例如食品、色素、化妆品、农业化学品、炸药等。本文所用的术语“活性药物成分”与“药物物质”可互换使用。本文所用的“多晶形化合物”或“多晶型物”是指具有一种以上固体形式的化合物。例如，多晶形化合物可以具有其晶体结构的不同形式或基于水化作用/溶剂化作用的不同形式或可以具有晶型和无定形形式。无定形形式由混乱的分子排列组成且不具有可辨别的晶格。由于仅一种多晶型物在特定温度和压力下是热力学稳定的，所以所有其他多晶型物潜在地能够被转化成稳定的多晶型物。一些多晶型物转化是快速的和可逆的，而另一些不是。化合物的形式可以对生物活性具有影响。相同的化学化合物可能具有不同的特性，这取决于该化合物是何种形式(例如无定形或结晶)。例如，不同的固体形式具有不同的溶解度。因此，化学化合物的不同的固体形式，包括不同的晶型，对特定的应用可以具有或大或小的功效。鉴定最佳固体形式在制药领域和其他领域例如食品、营养制品、农业化学品、色素、炸药等中是重要的。在制药领域，重要的是找到显示适合的物理和化学特性的化学化合物的形式。一种形式可以比其他形式更稳定或具有使得它优于其他形式的其他特性。期望的特性可以是更好的生物利用度、更好的溶解性或更好的吸收特性。制备方法和/或纯化方法的目的通常在于得到最佳多晶型的化学化合物。然而，可能形成不显示期望的特性的一种或多种多晶型物。由于药物物质的多晶型对药物产品性能而言可能是决定性的，所以不同多晶型可以被分类为药物物质中的杂质。这种多晶型由此被视为期望的药物物质的污染物。药物固体的多晶型物可以具有不同的化学和物理特性，例如化学反应性、对空气和光的稳定性、表观溶解度、溶出速率、光学和电学特性。这些特性可能对药物物质的加工性和药物产品的质量/性能具有直接影响，例如稳定性、溶出特性和生物利用度和加工问题，例如结块、静电、堆密度、可压缩性、片剂硬度和裂痕。管理部门可以拒绝批准参考上市药的普通药，条件是申请中包含显示药物物质与参考上市药相同的不充分信息。普通药物产品中的药物物质一般被视为与参考上市药中的药物物质相同，只要它满足相同的鉴定标准。因为药物产品性能取决于产品配方，所以提出的普通药物产品中的药物物质无需与参考上市药中的药物物质具有相同的物理形式(粒度、形状或多晶型)。然而，由于多晶型物可以在涉及稳定性和生物利用度的物理和固态化学(反应性)属性方面显示一定差异，所以必须使产品研发和管理评审过程关注这一问题。需要这种详察以确保通过设计和控制配制和加工条件适当地解决多晶型物的差异(如果存在)，从而确保产品在指定贮存期限内的物理和化学稳定性以及生物利用度/生物等效性。研发检测和/或测定药物物质的多晶型物纯度的方法由此是制药工业中的一项重要任务。US6, 750，064B2公开了物质、特别是药物质的可能的固体形式的筛选方法。讨论了几种分析方法，包括X-射线衍射分析。X-射线衍射图案提供了分析物质的不同晶型或无定形形式的强有力工具。X-射线衍射分析由此广泛应用于药物物质中的指纹多晶型物。然而，常规的X-射线源的分辩率和强度限制了 X-射线衍射分析，并且当一种多晶型物的衍射峰与另一种多晶型物的峰重叠，特别是如果后者以较大量存在时，可能不允许鉴定和/或确定混合物中的少量多晶型物或鉴定和/或确定存在多晶型物。尽管粉末X-射线衍射是测定多晶型物和对存在于混合物中的形式定量的最有用和广泛使用的分析方法，但是检测限测定在混合物分析中变成关键性的，特别是在检测相对于另一种以较大量存在的指定相的少量的灵敏度方面。归因于新峰出现、另外的肩峰或峰位位移的X-射线粉末图案中的少量改变通常暗示存在新的多晶型物，但数据中的不确定性来源于不足的分辨率和灵敏度。W001/82659A1公开了使用同步加速器X-射线源对多晶型物进行的高流通量筛选的方法。这类对比文件中所述的方法的目的在于从少量材料中得到大量粉末衍射图案，作为对已经通过特定合成方法生产潜在的药物候选物的多晶型进行指纹鉴定的部分尝试。特别地，设计所述方法以允许快速的速率，在该速率下，可以从检测器中读取数据，以可以使用小样品大小和短照射时间，从而能够每天对数以千计的样品进行高流通量分析。因此，得到的衍射数据无需具有足以分辨样品化合物的晶体结构的质量。Varasteh M.等人在“Quantitative determination of polymorphic impurityby X-ray powder diffractometry in an OROS逾 formulation”，InternationalJournal of Pharmaceutics,第366卷(2009)74-81中公开了通过几种分析方法包括常规的X-射线粉末衍射法(XRD)测定Alza Gras?:递药系统中的多晶型物A和B。作者举出还研发了同步辐射方法以对基本上无定形的药物中的结晶性进行定量。尽管这种同步辐射方法未详细讨论，但是据报道未涉及检测或测定多晶型物，甚至更少涉及检测/测定包含同一化合物的大量另一种多晶型物的产品中的少量多晶型物。Brett Cooper V.等人在 “Quantification of crystalline forms in activepharmaceutical ingredients and tablets by X-ray diffraction，，，Journal ofPharmacy and Pharmacology,第 55 卷(2003) ; 1323-1329 中公开了通过常规 XRD 表征在研发中的API的多晶型物。W002/052919A2公开了寻找固体形式和通过使用来自同步加速器源的X-射线根据其形式筛选样品的方法。该方法的目的在于获得化合物的最可能的固体形式，目的在于筛选和研究这种形式。为了这一目的，该方法教导了从样品中结晶或固化化合物，其中该化合物不是直接在适合于X-射线分析的毛细管或其他容器中的固体形式。实施例描述了将所研究的有机化合物溶液导入毛细管，然后蒸发溶剂，以形成几种晶型。该方法未涉及检测包含大量同一化合物的另一种多晶型物的产品中少量多晶型物的问题。因此，引述参考文献中所述方法仍然存在几个缺陷或它们未解决的问题。此外，这些方法中无一考虑到:(i)射线对样品可能的作用，它可能损害样品、导致数据质量变差和改变样品的多晶型性质；(ii)样品的形式(例如粉末、片剂、霜剂、混悬液)如何确定/要求不同的测定策略，以将因样品空间延伸造成的分辨率和/或精确度损伤减小到最低限度和将数据质量最大化；(iii)对同步辐射内在的和不同于常规来源的较小的束流发散度对数据分辨率和灵敏度作出何种贡献，由此减小在衍射峰上发散的角度，提高信噪比和减少可能的峰重叠。目前已经发现，考虑这些因素是强制性的，以确保正确地检测以少本文档来自技高网...

【技术保护点】
检测在一种或多种占优势的多晶型存在下的多晶形化合物的不占优势的多晶型的存在和/或测定其存在量的方法，其特征在于包含下列步骤：(A)提供样品，其包含所述多晶形化合物，该化合物为粉末形式或成形的固体形式或以下形式：其中使用液体混悬、分散或混合固体多晶形化合物；(B)提供来自标准强度与散射角的关系图中所述化合物的所述不占优势的多晶型的标记峰位置上的XRD分析的参比信息，所述标准强度与散射角的关系图与所述一种或多种占优势的多晶型的峰相关；(C)提供来自同步加速器源的同步辐射光束，所述同步辐射具有0.5－3.0范围的波长；(D)使所述样品暴露于所述光束，其中所述光束在样品上具有1μ2－1cm2的斑点大小，所述斑点大小通过使用狭缝或针孔选择；(E)检查通过使样品暴露于同步辐射导致的可能的损害程度；(F)使用X?线检测器采集衍射射线的强度和散射方向，同时任选地旋转所述样品以探测光束命中的样品体积的不同取向；(G)使所述样品相对于所述光束运动一次或多次，以使所述样品的不同区域暴露于所述光束，并且平衡可能的样品不均匀性，并且对样品的不同区域重复步骤(F)；(H)处理由所述检测器采集的所述射线的强度和散射的方向数据，以生成报道散射的X?射线强度与散射角关系的至少一种图；(I)筛选所述图，以检测在散射角处所述化合物的所述不占优势的多晶型的一种或多种标记峰，在散射角处所述一种或多种占优势的多晶型不具有衍射峰；(J)任选地处理相当于所述一种或多种标记峰的数据，以对所述化合物的所述不占优势的多晶型相对于占优势的晶型定量。FDA0000414265740000011.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.17 EP 11166354.81.检测在一种或多种占优势的多晶型存在下的多晶形化合物的不占优势的多晶型的存在和/或测定其存在量的方法，其特征在于包含下列步骤: (A)提供样品，其包含所述多晶形化合物，该化合物为粉末形式或成形的固体形式或以下形式:其中使用液体混悬、分散或混合固体多晶形化合物； (B)提供来自标准强度与散射角的关系图中所述化合物的所述不占优势的多晶型的标记峰位置上的XRD分析的参比信息，所述标准强度与散射角的关系图与所述一种或多种占优势的多晶型的峰相关； (C)提供来自同步加速器源的同步辐射光束，所述同步辐射具有0.5 — 3.0A范围的波长; (D)使所述样品暴露于所述光束，其中所述光束在样品上具有1μ 2 — 1cm2的斑点大小，所述斑点大小通过使用狭缝或针孔选择； (E)检查通过使样品暴露于同步辐射导致的可能的损害程度； (F)使用X-线检测器采集衍射射线的强度和散射方向，同时任选地旋转所述样品以探测光束命中的样品体积的不同取向； (G)使所述样品相对于所述光束运动一次或多次，以使所述样品的不同区域暴露于所述光束，并且平衡可能的样品不均匀性，并且对样品的不同区域重复步骤(F)； (H)处理由所述检测器采集的所述射线的强度和散射的方向数据，以生成报道散射的X-射线强度与散射角关系的至少一种图； (I)筛选所述图，以检测在散射角处所述化合物的所述不占优势的多晶型的一种或多种标记峰，在散射角处所述一种或多种占优势的多晶型不具有...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·伯莱斯赛洛，L·科塔尔卡，A·斯马尼奥托，M·弗泽尼，M·波伦塔鲁惕，G·拜斯，J·里科尔特普莱塞尔，
申请(专利权)人：ZACH系统股份公司，
类型：
国别省市：