多非利特多晶型物制造技术

本发明专利技术涉及基本上纯的多非利特多晶型物Ｐ１６２、Ｐ１６２ａ和Ｐ１４３，其制备方法，含有它们的组合物，以及这些多晶型物的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及称为多非利特的化合物的多晶型物。更具体地说，本专利技术涉及称为P162、P162a和P143的多非利特的新多晶型物，其制备方法，含有它们的组合物，以及这些多晶型物的应用。多非利特，即N--N1-甲基乙基氨基]乙基)苯基]甲磺酰胺具有下述结构 EP-A-0245997公开了用作抗心律失常剂的多非利特，并公开其能延长心肌和传导组织动作电位的持续时间，并因此能增加过早刺激的不应期。因此，依据Vaughan Williams的分类原则(“抗心律失常作用”E.M.Vaughan Williams，Academic Press，1980)，多非利特是III类抗心律失常剂。多非利特在体外和体内都对心房、心室和传导组织有效，并且因此可用于预防和治疗包括心房和心室纤维性颤动在内的多种心室和室上心律失常。因为多非利特不改变冲动传导的速度，所以与其它抗心律失常药物(主要是I类)相比，其更不易促使或加重心律失常，并且产生的神经副作用更小。多非利特缺乏减弱收缩力的活性，因此对于心脏泵功能受损的患者，多非利特比其它抗心律失常剂更有价值。多非利特在治疗心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭中的应用公开在欧洲专利申请98306188.8中，将其内容引入本专利技术以作参考。多非利特的胶囊制剂是通常优选的。多非利特是效力非常强的药物，因此是以非常低的剂量使用。因为胶囊制剂需要非常低的药物装载量，所以该活性组分必须具有很小的粒径以确保能达到均匀混合。在EP-A-0245997中描述的制备多非利特的现有技术已知方法难以再现，并且会生成多非利特多晶型物P162/162a、P162b/P136或P162b/P136/P143的混合物，或者基本上生成P136或P162b，所有这些产物都易于以聚集形式结晶，为了达到所需的小粒径，必须将这种聚集形式解聚(例如通过研磨或微粉化来解聚)。因此，这些产物没有一种能直接适用于胶囊制剂。本专利技术的目的是提供合适的、基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物，其中该多晶型物具有用于胶囊制剂所需的小粒径，并且可容易、经济以及可再现性地制得，在制备过程中优选不将所需药物研磨。现在已经惊奇地发现，本专利技术通过提供基本上纯的、结晶的、称为P162的多非利特多晶型物以及其制备方法，可实现上述目的。多非利特多晶型物P162作为具有一致性小粒径分布的薄片/小板从含水乙腈中结晶出来，其中90％的颗粒粒径小于45μm。因此该多非利特多晶型物在用于胶囊制剂前无需研磨。其还在很宽的相对湿度范围内不易吸湿，具有化学和物理稳定性，在体内能迅速吸收，并且可以以商用产量通过本说明书所述结晶方法常规以及可再现性地制得。因此，本专利技术提供了基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162，其特征在于，通过示差扫描量热法(DSC)测定，其在约162℃表现出吸热现象。多非利特多晶型物P162的另一特征在于，通过用铜K-α1X-射线(波长＝1.5406埃)辐照，所获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图案显示出主峰，其晶面间距为d 21.303，10.597，7.053，5.288，5.088，4.856，4.793，4.569，4.504，4.430，4.256，4.230，4.133，3.956，3.911，3.866，3.674，3.606，3.524，3.424，3.384，3.309，3.255，3.171，3.083，3.038，3.021，2.893，2.842，2.776，2.679，2.598，2.557，2.503，2.482，2.436，2.419，2.399，2.345和2.323.多非利特多晶型物P162的另一特征在于，将其制成石蜡糊测得的红外(IR)光谱在下述频率表现出吸收谱带3246，3013，2807，2776，1907，1611，1593，1510，1398，1366，1357，1321，1300，1277，1251，1220，1171，1146，1106，1091，1051，1031，1023，994，966，934，925，903，851，825，808，774，723，657，603，586，559，538，528，509，499，461和431cm-1.我们惊奇地发现，通过将任意晶型的多非利特从含水乙腈中结晶，都可作为产物制得多非利特多晶型物P162。本专利技术还提供了基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162a和P143。应当理解，这些多晶型物不仅是作为可进一步从含水乙腈中结晶多非利特多晶型物P162的合成中间体，而且还具有大约相同的治疗特征。然而，多非利特多晶型物P162a和P143、以及P162b和P136在制备该药物的胶囊制剂中不如多非利特多晶型物P162适用，主要是因为它们经常需要研磨以获得所需粒径。多非利特多晶型物P162a和P162b的PXRD图案和IR光谱与多非利特多晶型物P162相似，但是它们的DSC特征与多非利特多晶型物P162不同。这些多晶型物熔点的不同是由于它们的晶体结构内具有不同无序度所致。基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P162a，其特征在于，通过DSC测定，其在约160℃表现出吸热现象，多非利特多晶型物P162a的另一特征在于，通过用铜K-α1X-射线(波长＝1.5406埃)辐照，所获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图案显示出主峰，其晶面间距为d 21.306，10.603，7.054，5.289，5.114，5.094，4.860，4.572，4.431，4.260，4.247，4.228，4.153，4.136，3.955，3.870，3.676，3.607，3.524，3.435，3.421，3.384，3.176，3.038，2.895，2.778，2.684，2.559，2.501，2.486，2.433，2.326，2.283，2.248，2.216，2.171，2.119，2.051，1.989和1.948.多非利特多晶型物P162a的另一特征在于，将其制成石蜡糊测得的红外(IR)光谱在下述频率表现出吸收谱带3246，3013，2807，2776，1907，1611，1593，1510，1397，1366，1357，1321，1300，1277，1251，1220，1171，1146，1106，1091，1051，1031，1023，994，966，934，926，903，851，825，807，774，726，657，602，586，559，538，528，509，499，461和430cm-1.基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物P143，其特征在于，通过DSC测定，其在约144℃表现出吸热现象。多非利特多晶型物P143的另一特征在于，通过用铜K-α1X-射线(波长＝1.5406埃)辐照，所获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图案显示出主峰，其晶面间距为d10.993，9.006，8.243，6.769，5.807，5.530，5.375，5.104，4.998，4.735，4.575，4.539，4.237，4.179，4.159，4.019，3.854，3.705，3.682，3.601，3.562，3.482，3.392，3.343，3.331，3.263，3.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
基本上纯的、结晶的多非利特多晶型物Ｐ１６２，其特征在于，通过示差扫描量热法（ＤＳＣ）测定，其在约１６２℃表现出吸热现象。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：IC阿普莱拜，TJ纽布里，G尼科尔斯，
申请(专利权)人：辉瑞研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：IE[]