【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及但不限于医药
，具体地说，涉及但不限于一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用。
技术介绍
抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。美国精神病协会出版的“DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders”《精神病诊断和统计手册》第四版中，抑郁症被归类到心境障碍下，分为三种类型：重度抑郁症、心境恶劣障碍和其它未指明的抑郁症。引起抑郁症的因素包括：遗传因素、体质因素、中枢神经介质的功能及代谢异常、精神因素等。在治疗抑郁症的努力中，已发展了多种抗抑郁组合物，例如，色曲林、弗洛西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、丁氨苯丙酮。这些药物虽然有效，却经常产生有问题的副作用，如嗜睡症、思维混乱、不能集中注意力和性功能障碍。并且，这些药物存在起效时间长的问题，需要约6至8周才能显示出任何期望的治疗效果。
技术实现思路
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要...
【技术保护点】
(4‑((R)‑((2S,5R)‑4‑(3‑氟苄基)‑(2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基)(3‑羟基苯基)甲基)苯基)(4‑甲基哌啶‑1‑基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B，所述多晶型物B的X‑射线粉末衍射图包括以下在2θ值处的衍射峰：17.6±0.2º、8.0±0.2º、23.6±0.2º 、13.0±0.2º和9.2±0.2º。
【技术特征摘要】
1.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B，所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图包括以下在2θ值处的衍射峰：17.6±0.2º、8.0±0.2º、23.6±0.2º、13.0±0.2º和9.2±0.2º。2.如权利要求1所述的多晶型物B，其中，所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：19.8±0.2º、15.6±0.2º、14.6±0.2º、25.4±0.2º、11.7±0.2º、26.7±0.2º、19.4±0.2º、22.5±0.2º、16.8±0.2º和18.4±0.2º。3.如权利要求1所述的多晶型物B，其中，所述多晶型物B利用差示扫描量热法测定的熔点在154.4ºC-171.6ºC范围内，可选地，约为171.6ºC。4.如权利要求1-3中任一项所述的多晶型物B，其中，所述多晶型物B具有附图1所示的XRPD图，以及附图2所示的TGA和DSC图。5.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B的制备方法为：向(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮中加入有机溶剂，随后加入浓盐酸溶液，搅拌直至不再析出固体，过滤，干燥，得到所述多晶型物B，其中，所述制备方法中溶剂选自由以下组成的组：丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙酮、环己烷、甲基环己烷、正己烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基吡咯烷酮中的任意一种或更多种，或乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯中的任意一种或更多种。6.如权利要求5所述的制备方法中，相对于10g的所述(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，所加入的有机溶剂的量为50mL-1000mL，可选地为50mL-300mL，所加入的浓盐酸的量为1.5mL-7.0mL，可选地为1.75mL-5.25mL；所述搅拌反应的时间为0.5h-12h，可选地为2h-4h；反应温度为10ºC-40ºC。7.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物L，所述多晶型物L的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：23.2±0.2º、18.2±0.2º、8.6±0.2º、18.1±0.2º和10.9±0.2º。8.如权利要求7所述的多晶型物L，其中，所述多晶型物L的X-射线粉末衍射图还包括在选自以下的任意一个或更多个2θ值处的衍射峰：21.8±0.2º、26.9±0.2º、20.0±0.2º、26.2±0.2º、22.7±0.2º、24.6±0.2º、21.3±0.2º、15.5±0.2º、14.9±0.2º、19.2±0.2º、11.5±0.2º、17.2±0.2º、23.9±0.2º、30.8±0.2º和16.6±0.2º。9.如权利要求7所述的多晶型物L，其中，所述多晶型物L利用差示扫描量热法测定的熔点在168.2ºC-177.5ºC范围内，优选地，约为177.5ºC。10.如权利要求7-9中任一项所述的多晶型物L，其中，所述多晶型物L具有附图3所示的XRPD图，以及附图4所示的TGA和DSC图。11.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物L的制备方法，包括：(1)向如权利要求1-4任一项所述的多晶型物B，加入溶剂，使固体完全溶解；缓慢滴加甲基叔丁基醚至生成沉淀，将沉淀分离，即为多晶型物L；或者(2)将如权利要求1-4任一项所述的多晶型物B，放置于玻璃瓶；加入溶剂，确保样品完全溶解得到澄清溶液；将所得到的溶液缓慢挥发直至固体析出，收集得到固体即为多晶型物L；或者(3)向如权利要求1-4任一项所述的多晶型物B，放置于玻璃瓶；加入溶剂，得到澄清溶液；加入少量混合高聚物A（聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素等质量混合）和混合高聚物B（聚己酸内酯，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸甲酯，海藻酸钠和羟乙基纤维素等质量混合）；充分搅拌后将样品溶液缓慢挥发直至固体析出，获得的固体即为多晶型物L；或者(4)向如权利要求1-4任一项所述的多晶型物B，放置于敞口玻璃瓶中；加入异丙醇得到悬浮液，搅拌后分离固体即为多晶型物L；或者(5)向如权利要求1-4任一项所述的多晶型物B，放置于敞口玻璃瓶中；加入适量溶剂，在50ºC平衡30分钟后以0.1ºC/min的速率降温至5ºC，在5ºC静置3天后离心分离固体即得多晶型物L，其中，在制备方法(1)-(3)、(5)中，所述有机溶剂为乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、丙二醇/水、异丙醇/乙酸异丙酯中（混合比例4:1）的任意一种或更多种。12.如权利要求11所述的制备方法，其中，在方法(1)-(3)、(5)4中，相对于1.5g多晶型物B，所加入的所述溶剂的量为50mL-1000mL，可选为50mL-300mL在方法（4）中，相对于1.5g多晶型物B，所加入的所述溶剂的量为20mL-50mL，可选为30mL；另，在方法(2)-(3)中，析出固体是在10ºC-80ºC范围进行的，优选25ºC-30ºC，放置或搅拌1天-15天，可选地为4天-7天。13.(4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物Q，所述多晶型物Q的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：18.6±0.2º、8.9±0.2º、11.0±0.2º、23.4±0.2º和26.3...
【专利技术属性】
技术研发人员：王京昆，宋鹤，孙敏，王泽人，杨志，苏敏，刘红斌，师冰，毛勇，刘慧浪，李泽千，崔涛，赵春梅，苏梅，袁芳，张天财，刘勇，张宽仁，魏云林，沈悦海，
申请(专利权)人：云南省药物研究所，
类型：发明
国别省市：云南;53
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