4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种苯基哌嗪杂环类药用化合物，对多巴胺D3受体呈现高亲和力，因此可用于对可卡因等药物成瘾和产生依赖性及与其相关的中枢神经系统紊乱的治疗，它是一种由式（1）表示的4-[4-（取代苯基）哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物：其合成方法是由取代苯胺与二-（β-氯乙基）胺盐酸盐在溶剂中，以无机碱为缚酸剂，反应得到相应取代苯基哌嗪盐酸盐1；1与N-（δ-溴代丁基）邻苯二甲酰亚胺在乙腈中，以K2CO3为缚酸剂、KI催化下反应得到反应中间体2；中间体2经肼解后得到中间体3；3与5以三乙胺为缚酸剂及催化剂，缩合得到目标产物I。其中，中间体5由三光气与取代芳香酚在二氯甲烷中发生部分缩合反应得到。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类药用化合物及其制备方法，具体是一类苯基哌嗪杂环类化合物，该类药用化合物对多巴胺D3受体呈现高亲和力，可用于对可卡因等药物成瘾和产生依赖性及与其相关的中枢神经系统紊乱的治疗。
技术介绍
文献(Sciencel997，278:58-63、Eur J Neurosci2002,15(12):2016-2026,TrendsPharmacol Scil994，15:374-379)等的研究成果表明，D3受体与中脑边缘多巴胺通路有着密切的相关性，中脑边缘系统中的伏核壳区多巴胺释放增加是成瘾药物产生欣快和奖赏效应的关键位点。文献(CritRev Neurobioll998，12:37_67、Brain Res Brain Res Rev2000, 31:277-287,Naturel999,400:371-375,Eur Psychiatry2000,15:140-146)等研究成果认为多巴胺D3受体部分激动剂对可卡因等药物成瘾有较好的治疗效果。文献(Natruel990，347:146-151)中，Sokoloff P.等人合成出了具有 4_ 苯基哌嗪基结构化合物。如9H-芴-3-甲酰胺衍生物NGB2904、萘-2-甲酰胺衍生物BP897等。

【技术保护点】
一种由式（1）表示的4?[4?（取代苯基）哌嗪基?1]?丁胺甲酸取代芳香酯衍生物：式中R1为H或处于苯环任意取代位置及任意取代数的卤素、烷基、烷氧基、硝基；R2为芳基或取代芳基。FDA00002781365900011.jpg

【技术特征摘要】
1.一种由式(I)表示的4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物:2.根据权利要求1所述的4-[4_(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物，其特征在于式(I)中的 R1 为 o-Cl、m-Cl、p-Cl,2, 3-d1-Cl、3，4-d1-Cl、p_F、p_CH3、2，3-d1-Me、O-OCH3 或 p_0CH3。3.根据权利要求1所述的4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物，其特征在于式(I)中的 R2 为4.一种制备如权利要求1或2或3所述的4-[4_ (取代苯基)哌嗪基-1]- 丁胺甲酸芳香酯衍生物，其特征在于包括以下步骤: 步骤一:取代苯胺与二 - ( P -氯乙基)胺盐酸盐在有机溶剂中，以无机碱为缚酸剂，反应得到中间体1，即相应取代苯基哌嗪盐酸盐； 步骤二:取代苯基哌嗪盐酸盐I与N- ( S -溴代丁基)邻苯二甲酰亚胺在乙腈中，以K2CO3为缚酸剂、KI催化下反应得到反应中间体2，即N-{4-[4-(取代苯基)哌嗪基_1]_ 丁基}苯并邻二甲酰亚胺； 步骤三:中间体2经肼解后得到中间体3，即1- ( S -氨基丁基)-4-(取代苯基)哌嗪； 步骤四:中间体3与中间体5以三乙胺为缚酸剂及催化剂，缩合得到目标产物4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物I ;其中，中间体5为三氯甲氧基甲酸取代芳香酯，其由三光气与取代芳香酚在二氯甲烷中以一定摩尔比发生缩合反应得到。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤一具体为: 在氮气保护下，取代苯胺与二 - ( β -氯乙基)胺盐酸盐，以正丁醇、叔丁醇、氯苯、DMF、DMA或乙二醇为溶剂，于一定温度下搅拌反应，反应24-48小时，用TLC检测反应进度；反应完成后，冷却至室温，以甲醇将反应混合物全部溶解，通入氯化氢气体使反应液呈酸性，随后加入过量乙醚析出沉淀，抽滤，以乙醚洗涤，得相应的取代苯基哌嗪盐酸盐粗品，用有机溶剂甲醇、无水乙醇、异丙醇或95%乙醇重结晶，得到纯品。6.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤二具体为: N- ( 8-溴代丁基)邻苯二甲酰亚胺与取代苯基哌嗪盐酸盐的反应是:以丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺DMF、N，N- 二...

【专利技术属性】
技术研发人员：周文华，李铭东，徐泽民，余卫国，
申请(专利权)人：宁波市微循环与莨菪类药研究所，宁波海曙优联生化研发有限公司，
类型：发明
国别省市：