噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-羧酸衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-羧酸衍生物及其制备方法和在制备抗菌药中的应用。公开了一种高收率、低成本的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类衍生物的制备方法。本发明专利技术的化合物如下式所示，其中R1选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；R2选自C1-C6烷氧基，-OH，-NR’(OR’’)，其中R’、R’’独立地选自C1-C6的烷基；-NHR’，-NR’’R’’’，其中R’选自C1-C6烷基；卤素取代的C1-C6烷基；苄基或卤素取代的苄基，2-呋喃甲基；R’’、R’’’为独立地选自C1-C6的烷基，或R’’、R’’’与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，N-甲基哌嗪基，苯基哌嗪基或N-取代苯基哌嗪基。本发明专利技术的化合物具有明显的抗菌活性，在制备抗菌药物方面具有良好的前景。

【技术实现步骤摘要】

:本专利技术属于医药
,涉及噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-羧酸衍生物及其制备方法和应用，更具体地，涉及一种噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类衍生物、制备方法及其在制备抗菌药物中的用途。
技术介绍
抗菌药物是目前临床应用范围广泛、品种繁多的一大类治疗致病菌感染的药物，多年来随着抗菌药物在全球的普及和应用，存在严重的滥用情况，随着多种耐药菌株的出现。其中，耐药性的革兰氏阳性菌尤为严重，如甲氧西林葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus,MRS)、甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillinresistantStaphylococcusaureus,MRSA)、异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌(heterogeneousvancomycin-intermediateStaphylococcusaureus,hVISA)、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(vancomycin-resistantStaphylococcusaureus,VRSA)以及青霉素的肺炎链球菌(penicillin-resistantStreptococcuspneumoniae,PRSP)等是当前临床上存在的主要问题。经过80余年发展，抗菌药物的研发已经从针对各种普通细菌转向针对耐药细菌。目前设计合成具有全新结构类型的和全新作用机制的抗菌药物已成为抗菌药物研究的重要方向。噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类衍生物作为嘌呤结构类似物而具有潜在的生物活性，近几年来该骨架化合物因其在抗癌、抑菌、抗病毒等生物活性方面而备受关注。
技术实现思路
：本专利技术的第一个目的在于提供一种新型结构噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-羧酸衍生物。本专利技术的第二个目的在于提供一种新型噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-羧酸衍生物的制备方法。此制备方法合成收率高，后处理简单，适用于大量生产。本专利技术的第三个目的在于提供一种新型噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-羧酸衍生物在制备抗菌药物中的应用。为达到上述第一个目的，本专利技术采用下述技术方案：本专利技术涉及的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-羧酸衍生物及其药学上可接受的盐为具有以下结构通式的化合物：其中R1选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基。R2选自C1-C6烷氧基，-OH，-NR’(OR”)，其中R’、R”独立地选自C1～C6的烷基；-NHR’，-NR”R”’，其中R’选自C1-C6烷基；卤素取代的C1-C6烷基；苄基或卤素取代的苄基，2-呋喃甲基；R”、R”’为独立地选自C1～C6的烷基，或R”、R”’与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，N-甲基哌嗪基，苯基哌嗪基或N-取代苯基哌嗪基。本专利技术优选如下结构的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类衍生物及其药学上可接受的盐：其中：R1选自-F,-Cl,-OCH3,可以任意位置存在。R2选自C1-C4烷氧基，-OH，-NR’(OR”)，其中R’、R”独立地选自C1～C4的烷基；-NHR’，-NR”R”’，其中R’选自C1-C4烷基；卤素取代的C1-C4烷基；苄基或卤素取代的苄基，2-呋喃甲基；R”、R”’为独立地选自C1～C4的烷基，或R”、R”’与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，N-甲基哌嗪基，苯基哌嗪基或N-取代苯基哌嗪基。本专利技术优选如下结构的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类衍生物及其药学上可接受的盐：其中：R1选自-F,-Cl,-OCH3,可以任意位置存在。R2选自-OCH2CH3，-OH，-N(CH3)(OCH3)，-NHR’，-NR”R”’，其中R’选自-CH2CH2CH2CH3；2-氯乙基；未取代或甲基或卤素取代的苄基，2-呋喃甲基；R”、R”’独立地选自C1～C4的烷基，或R”、R”’与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，N-甲基哌嗪基，N-取代(或不取代)苯基哌嗪基。“取代的”，除非另外说明，指取代基可以在一个或多个位置存在，取代基独立地选自具体地选项。为达到上述第二个目的，本专利技术采用下述技术方案：一种新型噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-羧酸衍生物的制备方法，包括如下步骤如下列反应式所示：a)将1,2,4-三嗪类化合物，加到KOH的水溶液中，搅拌下加入2-氯乙酰乙酸乙酯的有机溶液，室温反应后，抽滤，用水洗涤，乙酸乙酯洗涤，干燥。b)将硫醚类衍生物和多聚磷酸(PPA)混合，100-130℃加热反应。反应结束后降至室温，加冰水，搅拌均匀后，抽滤，用用水洗涤，干燥，乙酸乙酯重晶，得粉末固体。c)将NaOH溶液加到酯类衍生物的甲醇溶液中，室温搅拌反应至结束，加水，减压蒸馏除甲醇，余物降温后用HCl调pH＝2，有大量浅黄色晶体析出，冰浴、抽滤、干燥，乙酸乙酯重结晶，得到粉状固体。d)将上步得到的取代羧酸和各种胺加到有机溶剂中，然后再加入HOBt、EDC·HCl和三乙胺，反应室温搅拌反应，反应后反应液先后使用HCl溶液洗涤、饱和NaHCO3溶液洗涤、饱和NaCl溶液洗涤，有机层Na2SO4干燥，减压蒸馏，柱层析得粉末固体。步骤b)中所述硫醚类衍生物与PPA的质量比为1:1-1:10,PPA的含量为(以P2O5含量计)≥80％。为达到上述第三个目的，本专利技术还提供了一种噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-羧酸衍生物在制备抗菌药物中的应用。优选地，所述菌为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。本专利技术还涉及一种抗菌药用组合物，该组合物含有上述结构通式中化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。具体实施方式：为了更清楚地说明本专利技术，下面结合优选实施例对本专利技术做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本专利技术的保护范围。实施例1:N,N-二丁基-6-(4-氟苄基)-3-甲基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-甲酰胺(PB53)的制备步骤1)：2-{6-[(4-氟代苄基)-5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基]硫基本文档来自技高网...

【技术保护点】
噻唑并[3,2‑b]‑1,2,4‑三嗪‑2‑羧酸衍生物及其药学上可接受的盐, 其前体药物或药物活性代谢物：其中R1 选自卤素、C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷基；R2选自C1‑C6烷氧基，‑OH，‑NR’(OR’’)，其中R’、R’’独立地选自C1‑C6的烷基；‑NHR’，‑NR’’R’’’，其中R’选自C1‑C6烷基；卤素取代的C1‑C6烷基；苄基或卤素取代的苄基，2‑呋喃甲基；R’’、R’’’为独立地选自C1‑C6的烷基，或R’’、R’’’与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，N‑甲基哌嗪基，苯基哌嗪基或N‑取代苯基哌嗪基。

【技术特征摘要】
1.噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-羧酸衍生物及其药学上可接受的盐,其前体药物或
药物活性代谢物：
其中
R1选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；
R2选自C1-C6烷氧基，-OH，-NR’(OR’’)，其中R’、R’’独立地选自C1-C6的烷基；-NHR’，-
NR’’R’’’，其中R’选自C1-C6烷基；卤素取代的C1-C6烷基；苄基或卤素取代的苄基，2-呋喃甲
基；R’’、R’’’为独立地选自C1-C6的烷基，或R’’、R’’’与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷
基，哌啶基，吗啉基，N-甲基哌嗪基，苯基哌嗪基或N-取代苯基哌嗪基。
2.如权利要求1所述的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-羧酸衍生物及其药学上可接受
的盐,其前体药物或药物活性代谢物：
其中：R1选自-F,-Cl,-OCH3,可以任意位置存在。
3.如权利要求1或2所述的噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-羧酸衍生物及其药学上可接
受的盐,其前体药物或药物活性代谢物：
其中：R2选自-OCH2CH3，-OH，-N(CH3)(OCH3)，-NHR’，-NR’’R’’’，其中R’选自-
CH2CH2CH2CH3；2-氯乙基；未取代或甲基或卤素取代的苄基，2-呋喃甲基；R’’、R’’’为独立地
选自C1~C4的烷基，或R’’、R’’’与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，N-
甲基哌嗪基，N-取代（或不取代）苯基哌嗪基。
4.噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，选自：
N,N-二丁基-6-(4-氟苄基)-3-甲基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-甲酰
胺；
N-环丙基-6-(4-氟苄基)-3-甲基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-甲酰胺；
6-(4-氟苄基)-N-异丙基-3-甲基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-甲酰胺；
6-(4-氟苄基)-3-甲基-2-(吡咯烷-1-羰基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮；
6-(4-氟苄基)-3-甲基-2-(吗啉-4-羰基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮；
6-(4-氟苄基)-N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-
2-甲酰胺；
N-(2-氟苄基)-6-(4-氟苄基)-3-甲基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-甲
酰胺；
2-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羰基]-6-(4-氟苄基)-3-甲基-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三
嗪-7-酮；
6-(2-氯苄基)-N,N-二乙基-3-甲基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-2-甲酰
胺；
6-(2-氯苄基)-N-环丙基-3-甲基-7-氧代-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡春，蔡东，金辄，杜月，刘晓平，徐威，徐赫男，黄二芳，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21