活化的凝血因子X (FXa)抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术的课题在于：提供作为FXa抑制剂的化合物、其盐或者它们的水合物的新型制备方法。所述课题的解决手段是下述的制备方法，该制备方法的特征在于：在下述式(X)所表示的化合物等的制备方法中，采用了由下述式(1‑x)所表示的化合物等经由式(1‑1)所表示的化合物等来进行制备的方法。[式中，X表示卤原子等，R1表示可具有取代基的苯基。]

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为活化的凝血因子X(FXa)抑制剂的化合物(X)、其药理上可接受的盐或者它们的水合物的制备方法、以及作为其制备中的重要中间体的噻唑衍生物的新型的工业制备方法。
技术介绍
如专利文献1-3中所公开，下述的化合物(X)、其药理上可接受的盐或者它们的水合物、或者化合物(X-a)显示出FXa抑制作用，作为血栓性和/或塞栓性疾病的预防和/或治疗药有效。[化学式1]如下述方案所示，作为噻唑-2-甲酸衍生物的下述化合物(1-c)、以及作为其盐酸盐的化合物(1-c-hcl)作为用于制备化合物(X)和化合物(X-a)的重要中间体而已知。[化学式2][化学式3]现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2004/058715号小册子；专利文献2：国际公开第2003/016302号小册子；专利文献3：国际公开第2003/000680号小册子；专利文献4：国际公开第2005/047296号小册子；专利文献5：国际公开第2007/032498号小册子。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题在作为FXa抑制剂的化合物(X)和化合物(X-a)的制备中身为重要的制备中间体的化合物(1-c-hcl)的制备中，如下述的方案所示，需要在超低温的反应条件下由化合物(1-br)来制备。[化学式4]另外，在由化合物(1-c-hcl)制备化合物(X)和化合物(X-a)的过程中，如上所述，在化合物(1-c-hcl)与化合物(5)的偶联时需要缩合剂。因此，本专利技术的课题在于提供：在作为化合物(X)的制备中间体的化合物(1-c-hcl)的制备中不需要超低温反应条件的方法、以及在化合物(X)和化合物(X-a)的制备中不需要上述缩合剂的制备方法。用于解决课题的手段本专利技术人为了解决上述课题进行了深入研究，发现了：在组合有钯催化剂和膦配体的反应催化剂的存在下，通过使用一氧化碳或一氧化碳替代品的羰基化反应，可以以高收率将化合物(1-x)转化成作为活性型酯的化合物(1-p1)等，还发现了：通过在磷酸(三)碱金属盐的存在下接着对化合物(1-p1)和化合物(5)进行处理，即使不使用缩合剂，也可制备化合物(X)，从而完成了本专利技术。[化学式5]即，本专利技术提供下述的[1]-[20]。[1]化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法，该方法包括：[化学式6]在溶剂中、在碱和钯催化剂(包含膦配体)的存在下，在下述(B-1)的任一种条件下将下述式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物混合，从而制备下述式(1-1)所表示的化合物或其盐，[化学式7][式中，X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基(这里，R0表示可以取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基。)。](B-1)：(i)在一氧化碳气氛下，式(3-a)所表示的化合物：R1-OH(3-a)[式中，R1表示可具有取代基的苯基。]；或者，(ii)式(4-a)所表示的化合物：R1-O-CHO(4-a)[式中，R1与上述同义。]，[化学式8][式中，R1与上述同义。]然后，在磷酸(三)碱金属盐或碳酸碱金属盐的存在下，将式(1-1)所表示的化合物与下述式(5)所表示的化合物或其盐混合，从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物，[化学式9]。[2]下述化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法，该方法包括：[化学式10]在溶剂中、在碱和钯催化剂(包含膦配体)的存在下，在一氧化碳气氛下将下述式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物与下述化合物(5)或其盐混合，从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物，[化学式11][式中，X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基(这里，R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基。)。][化学式12]。[3]下述化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法，该方法包括：[化学式13]在溶剂中、在碱和钯催化剂(包含膦配体)的存在下，在下述(B-2)的任一种条件下将下述式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物混合，从而制备下述式(1-3)所表示的化合物或其盐，[化学式14][式中，X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基(这里，R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基。)。](B-2)：(i)在一氧化碳气氛下，式(3-b)所表示的化合物：R3-OH(3-b)[式中，R3表示C1-C6烷基或者可具有取代基的苯基。]；或者(ii)式(4-b)所表示的化合物：R3-O-CHO(4-b)[式中，R3表示可具有取代基的苯基。]，[化学式15][式中，R3表示C1-C6烷基或者可具有取代基的苯基。]然后，将式(1-3)所表示的化合物进行碱水解，制备化合物(1-c)或其盐，[化学式16]然后，在碱和缩合剂的存在下，将式(1-c)所表示的化合物与化合物(5)或其盐混合，从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物，[化学式17]。[4]化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法，该方法包括：[化学式18]在溶剂中、在碱、乙酸酐、甲酸类和钯催化剂(包含膦配体)的存在下，混合下述的式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物，从而制备化合物(1-c)或其盐，[化学式19][式中，X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基(这里，R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基。)。][化学式20]然后，在叔胺和缩合剂的存在下，将化合物(1-c)或其盐与下述式(5)所表示的化合物或其盐混合，从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物，[化学式21]。[5][4]所述的制备方法，其中，甲酸类为甲酸钾或甲酸钠。[6][1]-[5]中任一项所述的制备方法，其中，钯催化剂(包含膦配体)含有乙酸钯(II)。[7][1]-[6]中任一项所述的制备方法，其中，钯催化剂(包含膦配体)的膦配体为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(xantphos)。[8][1]-[7]中任一项所述的制备方法，其中，碱为叔胺、碱金属碳酸盐或者磷酸碱金属盐。[9][8]所述的制备方法，其中，叔胺为三(C1-C4)胺、二异丙基乙胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、4-(N,N-二甲基)氨基吡啶、吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶。[10][1]-[9]中任一项所述的制备方法，其中，溶剂为C1-C3腈溶剂、醚溶剂、C1-C6饱和烃溶剂、芳族烃溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、苯酚溶剂(该苯酚的苯环上可具有选自C1-C6烷基、硝基和卤原子的1-3个基团作为取代基。)或醇溶剂。[11][1]-[10]中任一项所述的制备方法，其中，化合物(X)为下述化合物(X-a)所表示的化合物(X)的对甲苯磺酸一水合物，[化学式22]。[12]下述式(1-3)所表示的化合物或其盐的制备方法，该方法包括：[化学式24][式中，R3表示C1-C6烷基、苯基或2,4,6-三氯苯基。]通过在溶剂中、在碱和钯催化剂(包含膦配体)的存在下，在下述(B-3)的任一种条件下将下述式(1-br)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物混合来制备，[化学式23](B-3)：(i)一氧化碳气氛下，C1-C6醇、苯酚或2,4,6-三氯苯酚；或者(ii)甲酸苯酯或甲酸(2,4,6-三氯苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法，该方法包括：[化学式1]在溶剂中、在碱和包含膦配体的钯催化剂的存在下，在下述(B‑1)的任一种条件下混合式(1‑x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物，从而制备式(1‑1)所表示的化合物或其盐，[化学式2]式(1‑x)中，X表示卤原子、或者‑O‑S(O)2‑R0基，其中R0表示可具有取代基的C1‑C6烷基、或者可具有取代基的苯基，(B‑1)：(i) 在一氧化碳气氛下，式(3‑a)所表示的化合物：R1‑OH (3‑a)，式中R1表示可具有取代基的苯基；或者(ii) 式(4‑a)所表示的化合物：R1‑O‑CHO (4‑a)，式中R1与上述同义，[化学式3]式(1‑1)中，R1与上述同义，然后，在磷酸(三)碱金属盐或者碳酸碱金属盐的存在下，将式(1‑1)所表示的化合物与下述式(5)所表示的化合物或其盐混合，从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物，[化学式4]。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.18 JP 2014-0282661.化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法，该方法包括：[化学式1]在溶剂中、在碱和包含膦配体的钯催化剂的存在下，在下述(B-1)的任一种条件下混合式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物，从而制备式(1-1)所表示的化合物或其盐，[化学式2]式(1-x)中，X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基，其中R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基，(B-1)：(i)在一氧化碳气氛下，式(3-a)所表示的化合物：R1-OH(3-a)，式中R1表示可具有取代基的苯基；或者(ii)式(4-a)所表示的化合物：R1-O-CHO(4-a)，式中R1与上述同义，[化学式3]式(1-1)中，R1与上述同义，然后，在磷酸(三)碱金属盐或者碳酸碱金属盐的存在下，将式(1-1)所表示的化合物与下述式(5)所表示的化合物或其盐混合，从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物，[化学式4]。2.化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法，该方法包括：[化学式5]在溶剂中、在碱和包含膦配体的钯催化剂的存在下，在一氧化碳气氛下将式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物与下述化合物(5)或其盐混合，从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物，[化学式6]式(1-x)中，X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基，其中R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基，[化学式7]。3.化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法，该方法包括：[化学式8]在溶剂中、在碱和包含膦配体的钯催化剂的存在下，在下述(B-2)的任一种条件下混合式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物，从而制备式(1-3)所表示的化合物或其盐，[化学式9]式中，X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基，其中R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基，(B-2)：(i)在一氧化碳气氛下，式(3-b)所表示的化合物：R3-OH(3-b)，式中R3表示C1-C6烷基或者可具有取代基的苯基；或者(ii)式(4-b)所表示的化合物：R3-O-CHO(4-b)，式中R3表示可具有取代基的苯基，[化学式10]式中，R3表示C1-C6烷基或者可具有取代基的苯基，然后，将式(1-3)所表示的化合物进行碱水解，以制备化合物(1-c)或其盐，[化学式11]然后，在碱和缩合剂的存在下，将式(1-c)所表示的化合物与化合物(5)或其盐混合，从而制备化合物(X)、其盐或者它们的水合物，[化学式12]。4.化合物(X)、其盐或者它们的水合物的制备方法，该方法包括：[化学式13]在溶剂中、在碱、乙酸酐、甲酸类和包含膦配体的钯催化剂的存在下，混合式(1-x)所表示的化合物、其盐或者它们的水合物，从而制备化合物(1-c)或其盐，[化学式14]式中，X表示卤原子、或者-O-S(O)2-R0基，其中R0表示可具有取代基的C1-C6烷基、或者可具有取代基的苯基，[化学式15]然后，在叔胺和缩合剂的存在下，将化合物(1-c)或其盐与下述...

【专利技术属性】
技术研发人员：上田刚，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP