2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物制造技术

本发明专利技术提供了一类对EGFR酪氨酸激酶具有抑制作用的2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药。式中各基团的定义详见说明书。此外，本发明专利技术还公开了该化合物的药物组合物、药用组合物及其应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，特别涉及一种2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物及其作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物和药用组合物。
技术介绍
肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，根据2004-2005年卫生部统计报告数据，肺癌2004-2005年死亡率超过3/10000。而且发病人数呈逐年上升趋势，此外，中国大气污染严重，PM2.5水平较高将导致未来肺癌发病率更高。在中国肺癌病人中，30％病人具有EGFR突变，其中L858R和外显子19缺失突变占90％以上，这类病人突变后的EGFR活性更高，病人对EGFR抑制剂更为敏感。现有已上市第一代EGFR抑制剂例如厄洛替尼，吉非替尼对这类病人效果良好，能够使其中60％以上病人肿瘤缩小，明显延长病人无进展生存期。但绝大多数病人在6-12个月获得耐药，第一代替尼将不再起效，而这类病人目前处于无药可用状态。目前第二代不可逆pan-EGFR抑制剂正处于后期临床阶段，他们对EGFR突变肺癌病人疗效显著好于第一代EGFR抑制剂。但第二代抑制剂对野生型EGFR活性显著高于耐药T790M突变，病人皮疹等毒副作用严重且对耐药病人疗效较差，仅7％耐药病人对这类药物产生应答。在肺癌病人中，90％左右的病人具有L858R和外显子19缺失突变，发生突变后EGFR活性升高，具有这两种突变细胞生长存活高度依赖EGFR信号通路，对EGFR抑制剂特别敏感，称为敏感突变。现已上市的第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼在这类敏感细胞中活性很强，能够在很低浓度抑制敏感突变细胞生长。例如吉非替尼在肺癌细胞系HCC827中IC50为2.5nM，在肺癌细胞系H3255中为4-5nM，在PC-9中为25nM。临床发现EGFR抑制剂耐药病人中50％发生T790M突变，在T790M突变细胞系H1975中第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼均大于3uM，基本没有活性。蛋白晶体衍射研究发现T790M突变发生在EGFR的ATP结合区域，发生T790M突变后EGFR与吉非替尼以及厄洛替尼的结合能力降低，并且与ATP结合能力增强，ATP解离时间延长。由于第一代EGFR抑制剂为可逆抑制剂，与ATP竞争结合到EGFR上，ATP与EGFR结合能力增加则抑制剂结合降低，对T790M突变EGFR活性大大降低。为了能够有效抑制T790M突变，现多开发不可逆EGFR抑制剂，它们能够与EGFRATP结合位点的半胱氨酸不可逆结合，并不脱落，能够更有效得抑制EGFRT790M的活性。但以BIBW2992，pf299804为代表的第二代不可逆EGFR抑制剂由于结构与第一代EGFR抑制剂类似，所以同时具有很强的野生型EGFR，Her2活性，抑制T790M突变的活性远低于抑制野生型EGFR。例如BIBW2992抑制耐药细胞H1975的IC50是99nM，而抑制野生型EGFR Ba/f3为0.5nM。抑制耐药细胞生长所需浓度远高于正常细胞，在此剂量下往往毒性难以耐受。为了更好的解决耐药问题，开发选择性抑制T790M EGFR的抑制剂是一个较好的方向。WZ4002是第一个T790M选择性抑制剂，它抑制H1975IC50是47nM，抑制T790M/L858R双突变Ba/f3细胞IC50是8nM但抑制野生型EGFR Ba/f3在113nM。现有技术仍存在这样的需求，即开发活性和选择性更好的新结构化合物。
技术实现思路
专利技术人经过长期而深入的研究，意外地发现了一种2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，作为一类EGFR突变选择性的不可逆抑制剂，具有毒副作用低的优点。本专利技术的目的是提供一种2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药。本专利技术的第二个目的是提供包含上述2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药的药物组合物。本专利技术的第三个目的是提供上述2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物作为调节EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物中的应用。具体地说，本专利技术提供了一种2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，该化合物结构如式(I)所示：式(I)中，A选自下组中的任意一种：其中，Z2为CR5或N；R5为氢、卤素、三氟甲基或C1-10烷氧基；Z21为N或CH；R4、R42、R43各自独立地为氢或C1-10烷基；R41为氢、卤素、三氟甲基、C1-10烷基或C1-10烷氧基；优选地，R4、R42、R43各自独立地为氢、甲基或乙基；R41为氢、氯、氟、三氟甲基、甲基或甲氧基；R1′、R2′和R5′各自独立地为氢、C1-10烷基；优选地，R1′、R2′和R5′各自独立地为氢、甲基或乙基；R3′、R4′各自独立地为氢、C1-10烷基，或R3′与R4′相连形成桥环结构；优选地，R3′、R4′各自独立地为氢、甲基或乙基；或者R3′与R4′相连为-CH2-；Y为O、CH2、NRa′；其中Ra′为氢、甲基、叔丁氧羰基、乙酰基、甲磺酰基；n为0或1；R0为氢、卤素、C1-10烷基、-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra、Rb各自独立地为C1-10烷基；Z1为CR6或N；R6为氢、卤素、三氟甲基、甲氧基或-CO2C1-10烷基；R1为氢，或选自下组中的任意一种：R2和R3各自独立地为氢或-CH2NR7R8；其中，(1)R7、R8各自独立地为氢或甲基；或(2)R7、R8和相连的氮原子共同形成5-6元含氮饱和杂环；R12为氢、卤素、C1-10烷基或C1-10烷氧基，优选地为甲氧基。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的结构如式(I)所示2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，其中，A选自下组中的任意一种：其中，n、R4、R41、R42、R43、R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、Ra′如式(I)中所定义。在本专利技术的一种更优选实施方案中，本专利技术提供的结构如式(I)所示2,4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，其中，A选自下组中的任意一种：和这里，和可以分别是和在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的结构如式(I)所示2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物，其中，R2和R3各自独立地为氢。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的结构如式(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2，4‑二取代苯‑1，5‑二胺衍生物化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药，该化合物结构如式(I)所示：式中，A选自下组中的任意一种：其中，Z2为CR5或N；R5为氢、卤素、三氟甲基或C1‑10烷氧基；Z21为N或CH；R4、R42、R43各自独立地为氢或C1‑10烷基；R41为氢、卤素、三氟甲基、C1‑10烷基或C1‑10烷氧基；R1′、R2′和R5′各自独立地为氢或C1‑10烷基；R3′、R4′各自独立地为氢或C1‑10烷基；或R3′与R4′相连形成桥环结构；Y为O、CH2、NRa′；其中Ra′为氢、甲基、叔丁氧羰基、乙酰基、甲磺酰基；n为0或1；R0为氢、卤素、C1‑10烷基、‑NRaRb或‑CO‑NRaRb，其中Ra、Rb各自独立地为C1‑10烷基；Z1为CR6或N；R6为氢、卤素、三氟甲基、甲氧基或‑CO2C1‑10烷基；R1为氢，或选自下组中的任意一种：R2和R3各自独立地为氢或‑CH2NR7R8；其中，(1)R7、R8各自独立地为氢或甲基；或(2)R7、R8和相连的氮原子共同形成5‑6元含氮饱和杂环；R12为氢、卤素、C1‑10烷基或C1‑10烷氧基。

【技术特征摘要】
1.一种2，4-二取代苯-1，5-二胺衍生物化合物、或其药学上可接受的盐、
或其溶剂化物、或其前药，该化合物结构如式(I)所示：
式中，A选自下组中的任意一种：
其中，Z2为CR5或N；R5为氢、卤素、三氟甲基或C1-10烷氧基；
Z21为N或CH；
R4、R42、R43各自独立地为氢或C1-10烷基；R41为氢、卤素、三氟甲
基、C1-10烷基或C1-10烷氧基；
R1′、R2′和R5′各自独立地为氢或C1-10烷基；
R3′、R4′各自独立地为氢或C1-10烷基；或R3′与R4′相连形成桥环结构；
Y为O、CH2、NRa′；其中Ra′为氢、甲基、叔丁氧羰基、乙酰基、甲
磺酰基；
n为0或1；
R0为氢、卤素、C1-10烷基、-NRaRb或-CO-NRaRb，其中Ra、Rb各自独
立地为C1-10烷基；
Z1为CR6或N；
R6为氢、卤素、三氟甲基、甲氧基或-CO2C1-10烷基；
R1为氢，或选自下组中的任意一种：
R2和R3各自独立地为氢或-CH2NR7R8；其中，
(1)R7、R8各自独立地为氢或甲基；或
(2)R7、R8和相连的氮原子共同形成5-6元含氮饱和杂环；
R12为氢、卤素、C1-10烷基或C1-10烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化
物、或其前药，其中，A选自下组中的任意一种：
其中，n、R4、R41、R42、R43、R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、Ra′如权利要求
1中所定义。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化
物、或其前药，其中，所述式(I)化合物为式(IV-1)或式(IV-2)所示
化合物：
式(IV-1)中，A、R0、R1、R2、R3和R6如权利要求1中所定义；
式(IV-2)中，A、R0、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化
物、或其前药，其中，所述式(I)化合物为下列式(V-1)、式(V-2)、式
(VI-1)、式(VI-2)、式(VII-1)、式(VII-2)、式(VIII-1)、式(VIII-2)、
式(IX-1)、式(IX-2)、式(X-1)、式(X-2)、式(XI-1)、式(XI-2)、
式(XII-1)或式(XII-2)所示化合物：
式(V-1)中，R1、R2、R3、R4、R41和R6如权利要求1中所定义；
式(V-2)中，R1、R2、R3、R4和R41如权利要求1中所定义；
式(VI-1)中，R1、R2、R3、R4、R41和R6如权利要求1中所定义；
式(VI-2)中，R1、R2、R3、R4和R41如权利要求1中所定义；
式(VII-1)中，R1、R2、R3和R6如权利要求1中所定义；
式(VII-2)中，R1、R2和R...

【专利技术属性】
技术研发人员：兰炯，金云舟，周福生，谢婧，沈思达，胡毅，刘伟，吕强，
申请(专利权)人：上海海雁医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31