本发明专利技术涉及1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲半酒石酸盐（酒石酸匹莫范色林）新的制备方法，一种治疗帕金森病精神症类药物化合物，具有以下式（I）的结构式：本发明专利技术还涉及该制备方法新的中间体。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属化学制药
，更具体地说涉及一种治疗帕金森病精神症类药物化 合物酒石酸匹莫范色林新的制备方法和该制备方法新的中间体。
技术介绍
目前全世界帕金森氏病患者约七百万到一千万，中国就有260万，居世界第一，每 年还要增加10万新发病患者。50%以上的帕金森氏病患者曾有过精神症状（PDP)。这些精 神症状主要表现为幻觉和妄想，给帕金森氏病患者的治疗和护理带来更大挑战。多巴胺是 帕金森病治疗的主要靶目标，由于大多数抗精神病药物会阻断大脑中多巴胺导致帕金森患 者的运动功能障碍恶化，目前不适用于该类患者。 帕金森病精神症是帕金森病患者进入老年看护公寓的一个主要原因，帕金森病精 神症现在除了低剂量氯氮平之外没有批准其他药物，所以一旦批准是应该能显著改善标准 疗法。因为氯氮平有严重的安全隐患，可导致危险的白细胞数量下降，另外氯氮平有嗜睡副 作用。 阿卡迪亚公司研发的酒石酸匹莫范色林（Pimavanserin，Nuplazid)用于治疗帕金 森氏病精神症状，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性性阻断5羟色胺2A受体而不影 响多巴胺的作用。其结构式如下： 存在几种用于制备式（I)的酒石酸匹莫范色林的已知方法。公开号US 20070260064A1及CN101778821A专利申请公开了下述的制备方法： 此方法使用光气来制备目标化合物，毒性极大，环境污染严重，不适合工业化生 产，且本光气方法产生三个及其难以除去的聚合物杂质，收率极低。CN104844502A专利申请公开了下述的制备方法 该方法虽使用了氯甲酸酯代替光气，避免了剧毒的光气，但氯甲酸酯依然毒性巨 大，环境污染严重，同时使用的起始原料N-(4-氟苄基）-1-甲基哌啶-4-胺是浅黄色油状 液体，纯度低，稳定性差，不易作为稳定的起始原料使用。 酒石酸匹莫范色林属于尿素衍生物，作为尿素衍生物，通常由以下六种方式制备： ①胺类物质与〇)2反应生成尿素衍生物；②胺类物质与光气反应生成尿素衍生物；③胺类 物质与异氰酸酯反应生成尿素衍生物；④胺类物质与C0在金属有机催化剂催化下反应生 成尿素衍生物；⑤胺类物质与氯甲酸酯反应生成尿素衍生物；⑥胺类物质与尿素或者碳酸 酯反应生成尿素衍生物。以上方法②~⑤使用的原料毒性巨大，方法⑥一般使用的原料不 易制得和价格昂贵，方法①中C02虽价廉易得，但需要高温高压，在制备对称结构的尿素衍 生物有巨大优势，但在制备不对称结构的尿素衍生物，副反应达35%之多。 故开发尿素衍生物合成新方法，具有重大意义。
技术实现思路
我们的目标在于开发出一种酒石酸匹莫范色林新的制备方法，避免上述制备方法 缺点并且为经济的和工业化生产的。 在试验过程中，我们令人惊奇地发现，使用新的中间体，通过式II中间体与式III 中间体反应，再成盐，我们制得了式I化合物，且具有非常高的收率及几乎检测不到任何杂 质，由此完成了本专利技术。 其中，式II中间体与式III中间体反应制备式I的游离碱时，反应溶剂经过大量摸索， 选择了非极性溶剂，所述的非极性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷和甲苯中的一种， 优选二氯甲烷；反应缚酸剂及反应促进剂选择为有机碱，所述的有机碱为三乙胺或吡啶中 的一种，优选三乙胺。 在制备式II中间体时，选择式IV中间体在极性非质子性混合溶剂中与N，N' -羰 基二咪唑反应，应温度为15~30°C。 我们选择的极性非质子性混合溶剂为N，N' -二甲基甲酰胺、N，N' -二甲基乙酰胺、 二甲亚砜、丙酮和乙腈中的任一两个溶剂混合体系，优选N，N' -二甲基甲酰胺与乙腈的混 合溶剂体系。 在制备式III中间体时，将式V中间体溶解於异丙醇中，滴入异丙醇的氯化氢溶 液，调节pH至1~2而得。 在制备式I时，选择醇类作为成盐溶剂，其中所述的醇类溶剂为异丙醇、乙醇，优选异 丙醇。式I酒石酸匹莫范色林的精制方法为甲酸和丙酮的混合体系，其甲酸与丙酮的体积 比为1:6~1:10。 本专利技术与现有技术相比，有显著的优点： 步骤简单、绿色反应、原子经济性、对环境几乎无污染、产品纯度极高，几乎无杂质。【具体实施方式】 下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本 专利技术范围的限制。 实施例1: 1、N-(4-氟苄基）-1_甲基哌啶-4-胺盐酸盐(式III中间体）的制备 在10L干燥反应釜中，加入异丙醇6000ml及N-(4-氟苄基）-1_甲基哌啶-4-胺（式 V) (555g，2. 5mol)，搅拌，冷却至0~5°C，滴入异丙醇的氯化氢溶液，调节pH至1~2,保 温搅拌lh，过滤，固体用适量异丙醇洗涤，70~80°C真空干燥得N-(4-氟苄基）-1-甲基哌 啶-4-胺盐酸盐674g，收率91. 3%。 2、N_ (4-异丁氧基苄基）-If咪唑-甲酰胺(式II中间体）的制备 在20L干燥反应釜中，室温条件下，加入干燥的N，N' -二甲基甲酰胺2500ml、干燥的乙 腈8500ml，搅拌下加入（4-异丁氧基苯基）-甲胺(式IV) (538g，3.Omol)及N，N'-羰基二 咪唑（CDI) (584g，3. 6mol)，20~25°C温度下搅拌反应15h，反应完毕，减压浓缩至干，残余 物加入二氯甲烷7000ml，搅拌溶解，有机相用饱和食盐水（1000mlX3)洗涤，无水~干 燥，过滤除去干燥剂，减压蒸去溶剂后得到类白色固体粉末N-(4-异丁氧基苄基）-If咪 唑-甲酰胺705g，收率86. 0%。 3、1-(4_氟苄基）-3-(4_异丁氧基苄基甲基哌啶-4-基）脲（匹莫范色 林）的制备 在20L干燥反应釜中，依次加入二氯甲烷8500ml、N- (4-异丁氧基苄基）-If咪唑-甲 酰胺(式11中间体）（4378，1.6111〇1)，搅拌溶解，加入1(4-氟苄基）-1-甲基哌啶-4-胺盐 酸盐(式111中间体）（472 8，1.6111〇1)和三乙胺（5961111，4.3111〇1)，室温搅拌2011，反应完毕， 过滤，滤液加水l〇〇〇ml，搅拌lOmin，静置分层，有机层用饱和食盐水（800mlX3)洗涤，无水 Na2S04干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩至干得半固体状1-(4-氟苄基）-3-(4-异丁氧基节 基）-1-(1-甲基哌啶-4-基）脲558 8，收率81.6%。 4、1-(4-氟苄基）-3-(4-异丁氧基苄基甲基哌啶-4-基）脲半酒石酸盐 (酒石酸匹莫范色林）的制备 在20L干燥反应釜中，加入异丙醇6000ml及-(4-氟苄基）-3-(4_异丁氧基苄 基甲基哌啶-4-基）脲（550g，1. 29mol)，加热至60~65°C，搅拌下，加入酒石酸 (99g，0. 66mol)的700ml异丙醇的溶液，当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式I的1‑(4‑氟苄基)‑3‑(4‑异丁氧基苄基)‑1‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)脲半酒石酸盐（酒石酸匹莫范色林）的方法，其特征在于在非极性溶剂及有机碱下，将式II中间体与式III中间体反应制备式I的游离碱，式I的游离碱再於醇类溶剂中与酒石酸成盐：。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐奎，刘经星，王会山，
申请(专利权)人：安徽省逸欣铭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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