新的1-取代的吲唑衍生物制造技术

本发明专利技术提供用于治疗以下疾病的药剂：与中枢神经系统(CNS)及/或外周神经系统(PNS)的胆碱能性有关的疾病、与平滑肌收缩有关的疾病、内分泌病症、神经变性病症等，所述药剂包含式(I)化合物：其中，A是CR1E或氮原子，X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B等，R1A到R1E各自独立地为氢原子等，R2A到R2D各自独立地为氢原子等，R3A及R3B各自独立地为任选地被取代的C3-10环烷基等，并且n是1或2或其药学上可接受的盐，其对α7烟碱乙酰胆碱受体(α7 nAChR)的活性表现出强效调节作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的吲唑衍生物，它是α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的调节剂。基于此类药理学性质，本专利技术化合物可用于治疗例如与中枢神经系统(CNS)及/或外周神经系统(PNS)的类胆碱能性质有关的疾病、与平滑肌收缩有关的疾病、内分泌病症、神经变性病症、例如炎症及疼痛的疾病，以及与由成瘾药物滥用引起的戒断症状有关的疾病。专利技术背景最近，已经显示出烟碱的潜在的神经保护效果，同时已经提出遭受兴奋性毒性损伤、营养不良、缺血、损伤、由淀粉样β蛋白(Aβ)诱导的神经元细胞死亡或由蛋白质聚集诱导的神经变性的动物及培养细胞的各种神经变性模型。在烟碱显示神经保护效果的许多情况下，已经发现，含有α7亚型的烟碱乙酰胆碱受体被激活。这些发现表明，烟碱可用于提供神经保护效果，并且表明，含有α7亚型的受体与所述效果直接相关。这些数据表明，典型地，α7烟碱乙酰胆碱受体是合适的用于神经保护的分子靶标。换句话说，神经保护可通过开发受体的活性激动剂/正性调节剂(即正性变构调节剂：PAM)来实现。事实上，α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂已被确定，并且预期会提供开发神经保护药物的可能的线索。此外，最近已经报道，α7烟碱乙酰胆碱受体还与炎症有关。因此，预期开发新的受体调节剂会实现神经系统疾病、精神疾病及炎症性疾病的新治疗。在过去，存在一些关于α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的调节剂的公开，但其化学结构与本专利技术化合物不同(参见专利文献1及专利文献2)。(现有技术文献)(专利文献)[专利文献1]WO 2003/093250[专利文献2]WO 2006/138510
技术实现思路
(技术问题)本专利技术打算解决的问题是提供新的化合物，所述化合物对α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的活性具有强效调节效果，并且可以用作用于治疗及/或预防神经系统疾病、精神疾病及炎症性疾病的新药剂。此外，WO 2012/133509及WO 2012/176763是已经公布的与本申请相关的申请。其中的化合物与本专利技术化合物具有相似但不同的结构。然而，本申请的优先权日早于这些相关申请的公布日，因此它们不是本申请的现有技术文献。问题的解决方案本专利技术的专利技术人进行了广泛地研究以便解决上述问题，并且已经发现，新的下式(I)的化合物对α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的活性表现出强效调节效果。基于这些新的发现，本专利技术得以完成。本发明提供下式(I)的1-取代的吲唑衍生物或其药学上可接受的盐(在下文中，任选地称为“本专利技术化合物”)。具体地，本专利技术如下：第1项.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中A是CR1E或氮原子，X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4、CR2E-CO-NR3AR3B、CR2E-NR5-COR4或CR2E-NR5-CONR3AR3B，R1A是任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的C1-6烷基；C3-10环烷基或4-10元饱和杂环(其中，环烷基及饱和杂环可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7的取代基取代)；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的C1-6烷氧基；氢原子；卤素；-NR6R7；氰基；-CONR6R7；-NR6COR7；或-SO2R6，条件是R6及R7两者并不均为氢原子，R1B到R1E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代基取代的C1-6烷基；C3-10环烷基或4-10元饱和杂环(其中，环烷基及饱和杂环可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代基取代)；C1-6烷氧基或C3-10环烷氧基(其中，烷氧基及环烷氧基可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代基取代)；氢原子；羟基；卤素；芳基或杂芳基(其中，芳基及杂芳基可任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代基取代)；-NR6’R7’；氰基；-CONR6’R7’；-NR6’COR7’；或-SO2R6’，条件是R6’及R7’两者并不均为氢原子，R2A到R2E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基及-NR8R9的取代基取代的C1-6烷基；氢原子；卤素；羟基；或任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基，或当R2A到R2E中的两者均为C1-6烷基时，它们可以一起形成4-10元饱和碳环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR8R9的取代基取代)，R3A、R3B及R4各自独立地为C1-10烷基，其任选地被1-5个独立地选自苯基、单环杂芳基、4-10元饱和杂环、C3-10环烷基、氟原子、羟基、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代；C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；苯基；单环杂芳基；或氢原子，其中，环烷基、饱和杂环、苯基及单环杂芳基可任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：芳基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)、卤素、羟基、C1-6烷基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)、C1-6烷氧基(其可任选地被1-5个独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C1-6烷氧基及氟原子的取代基取代)、C1-6烷基羰基及-NR10R11，条件是(1)R3A及R3B可以一起形成4-10元饱和杂环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)，(2)R3A及R3B两者并不均为氢原子，及(3)R4不为氢原子，R5到R11、R6’及R7’是相同或不同的(当各符号存在多个时，各符号也是相同或不同的)，并且为氢原子或任选地被1-5个氟原子取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中A是CR1E或氮原子，X‑Y‑Z是N‑CO‑NR3AR3B、N‑CO‑R4、CR2E‑CO‑NR3AR3B、CR2E‑NR5‑COR4或CR2E‑NR5‑CONR3AR3B，R1A是任选地被1‑5个独立地选自氟原子、羟基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、‑NR6R7、‑CONR6R7及‑NR6COR7的取代基取代的C1‑6烷基；C3‑10环烷基或4‑10元饱和杂环(其中，所述环烷基及所述饱和杂环可任选地被1‑5个独立地选自氟原子、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基及‑NR6R7的取代基取代)；任选地被1‑5个独立地选自氟原子、羟基、C1‑6烷氧基、‑NR6R7、‑CONR6R7及‑NR6COR7的取代基取代的C1‑6烷氧基；氢原子；卤素；‑NR6R7；氰基；‑CONR6R7；‑NR6COR7；或‑SO2R6，条件是R6及R7两者并不均为氢原子，R1B到R1E各自独立地为任选地被1‑5个独立地选自氟原子、羟基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、‑NR6’R7’、‑CONR6’R7’及‑NR6’COR7’的取代基取代的C1‑6烷基；C3‑10环烷基或4‑10元饱和杂环(其中，所述环烷基及所述饱和杂环可任选地被1‑5个独立地选自氟原子、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、‑NR6’R7’、‑CONR6’R7’及‑NR6’COR7’的取代基取代)；C1‑6烷氧基或C3‑10环烷氧基(其中，所述烷氧基及所述环烷氧基可任选地被1‑5个独立地选自氟原子、羟基、C1‑6烷氧基、‑CONR6’R7’及‑NR6’COR7’的取代基取代)；氢原子；羟基；卤素；芳基或杂芳基(其中，所述芳基及所述杂芳基可任选地被1‑5个独立地选自卤素、羟基、任选地被1‑5个氟原子取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、‑NR6’R7’、‑CONR6’R7’及‑NR6’COR7’的取代基取代)；‑NR6’R7’；氰基；‑CONR6’R7’；‑NR6’COR7’；或‑SO2R6’，条件是R6’及R7’两者并不均为氢原子，R2A到R2E各自独立地为任选地被1‑5个独立地选自卤素、羟基、C1‑6烷氧基及‑NR8R9的取代基取代的C1‑6烷基；氢原子；卤素；羟基；或任选地被1‑5个氟原子取代的C1‑6烷氧基，或当R2A到R2E中的两者均为C1‑6烷基时，它们可以一起形成4‑10元饱和碳环(其可任选地被1‑5个独立地选自氟原子、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基及‑NR8R9的取代基取代)，R3A、R3B及R4各自独立地为C1‑10烷基，其任选地被1‑5个独立地选自苯基、单环杂芳基、4‑10元饱和杂环、C3‑10环烷基、氟原子、羟基、任选地被1‑5个氟原子取代的C1‑6烷氧基及‑NR10R11的取代基取代；C3‑10环烷基；4‑10元饱和杂环；苯基；单环杂芳基；或氢原子，其中，所述环烷基、所述饱和杂环、所述苯基及所述单环杂芳基可任选地被1‑5个独立地选自以下的取代基取代：芳基(其可任选地被1‑5个独立地选自氟原子、C1‑6烷氧基及‑NR10R11的取代基取代)、卤素、羟基、C1‑6烷基(其可任选地被1‑5个独立地选自氟原子、C1‑6烷氧基及‑NR10R11的取代基取代)、C1‑6烷氧基(其可任选地被1‑5个独立地选自C3‑6环烷基、C3‑6环烷基‑C1‑6烷基、C1‑6烷氧基及氟原子的取代基取代)、C1‑6烷基羰基及‑NR10R11，条件是(1)R3A及R3B可以一起形成4‑10元饱和杂环(其可任选地被1‑5个独立地选自氟原子、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基及‑NR10R11的取代基取代)，(2)R3A及R3B两者并不均为氢原子，及(3)R4不为氢原子，R5到R11、R6’及R7’是相同或不同的(当各符号存在多个时，各符号也是相同或不同的)，并且为氢原子或任选地被1‑5个氟原子取代的C1‑6烷基，条件是，在R6‑R7、R6’‑R7’、R8‑R9及R10‑R11中的各组合中，(1)当一者是氢原子时，另一者不是氢原子，及(2)各组合可以一起形成4‑10元饱和杂环(其可任选地被1‑5个独立地选自氟原子、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基及‑NR6R7的取代基取代)，并且n是1或2。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.10 JP 2012-0890571.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
A是CR1E或氮原子，
X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4、CR2E-CO-NR3AR3B、
CR2E-NR5-COR4或CR2E-NR5-CONR3AR3B，
R1A是任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的C1-6烷基；
C3-10环烷基或4-10元饱和杂环(其中，所述环烷基及所述饱和杂环可
任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及
-NR6R7的取代基取代)；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、
C1-6烷氧基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的C1-6烷
氧基；氢原子；卤素；-NR6R7；氰基；-CONR6R7；-NR6COR7；或-SO2R6，
条件是R6及R7两者并不均为氢原子，
R1B到R1E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、
C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代
基取代的C1-6烷基；C3-10环烷基或4-10元饱和杂环(其中，所述环烷
基及所述饱和杂环可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代基取代)；
C1-6烷氧基或C3-10环烷氧基(其中，所述烷氧基及所述环烷氧基可任选
地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、-CONR6’R7’及
-NR6’COR7’的取代基取代)；氢原子；羟基；卤素；芳基或杂芳基(其
中，所述芳基及所述杂芳基可任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、
任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6’R7’、
-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代基取代)；-NR6’R7’；氰基；-CONR6’R7’；
-NR6’COR7’；或-SO2R6’，条件是R6’及R7’两者并不均为氢原子，
R2A到R2E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、
C1-6烷氧基及-NR8R9的取代基取代的C1-6烷基；氢原子；卤素；羟基；
或任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基，或当R2A到R2E中的两者
均为C1-6烷基时，它们可以一起形成4-10元饱和碳环(其可任选地被
1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR8R9的取
代基取代)，
R3A、R3B及R4各自独立地为C1-10烷基，其任选地被1-5个独立
地选自苯基、单环杂芳基、4-10元饱和杂环、C3-10环烷基、氟原子、
羟基、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基
取代；C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；苯基；单环杂芳基；或氢原子，
其中，所述环烷基、所述饱和杂环、所述苯基及所述单环杂芳基可任
选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：芳基(其可任选地被1-5
个独立地选自氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)、卤素、
羟基、C1-6烷基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷氧基
及-NR10R11的取代基取代)、C1-6烷氧基(其可任选地被1-5个独立地选
自C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C1-6烷氧基及氟原子的取代基取
代)、C1-6烷基羰基及-NR10R11，条件是(1)R3A及R3B可以一起形成4-10
元饱和杂环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、
C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)，(2)R3A及R3B两者并不均为氢
原子，及(3)R4不为氢原子，
R5到R11、R6’及R7’是相同或不同的(当各符号存在多个时，各符
号也是相同或不同的)，并且为氢原子或任选地被1-5个氟原子取代的
C1-6烷基，条件是，在R6-R7、R6’-R7’、R8-R9及R10-R11中的各组合中，

\t(1)当一者是氢原子时，另一者不是氢原子，及(2)各组合可以一起形成
4-10元饱和杂环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7的取代基取代)，并且
n是1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4或CR2E-NR5-COR4。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其
中，n是1。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中，R3A或R3B是氢原子。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中，R2A到R2E各自独立地为任选地被1-5个氟原子取代的
C1-6烷基；C1-6烷氧基；氢原子；或氟原子。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中，R3A、R3B及R4各自独立地为C1-10烷基，其任选地被1-5
个独立地选自4-10元饱和杂环、C3-10环烷基、氟原子、羟基、任选地
被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代；C3-10环
烷基；4-10元饱和杂环；含氮的单环杂芳基；或氢原子，其中，所述
环烷基、所述饱和杂环及所述含氮的单环杂芳基可任选地被1-5个独
立地选自以下的取代基取代：氟原子、羟基、C1-6烷基(其可任选地被
1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)、任选
地被C3-6环烷基或1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及-NR10R11，条件是
(1)R3A及R3B可以一起形成4-10元含氮的饱和杂环(其可任选地被1-5
个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代
基取代)，(2)R3A及R3B两者并不均为氢原子，及(3)R4不为氢原子。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中，R1A到R1E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自氟原
子、C3-6环烷基、羟基及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；任选

\t地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基的取代基
取代的C3-8环烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷氧基；氢原子；卤素；或任选地被C1-6烷基取代的4-10元饱和杂环。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中，X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B或CR2E-NR5-COR4。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物或其药学上可接受
的盐，其中，A是CR1E。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物或其药学上可接
受的盐，其中，R3A、R3B及R4各自独立地为C1-10烷基，其任选地被
1-5个独立地选自氟原子及任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基的
取代基取代；C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；或氢原子，其中，所述
环烷基及所述饱和杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：臼井伸也，山口洋辉，中井阳子，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP