一类杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物，它们具有如下结构通式：，它们对尿素酶有较好的抑制作用，可以用于制备抗胃炎、胃溃疡、尿路结石等药物，本发明专利技术公开了其制法和用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类杂环连接甲硝唑衍生物尿素酶抑制剂的制法以及它们在制备抗 胃炎、胃溃疡药物中的应用。 技术背景 幽门螺旋杆菌（Helicobacterpylori)会引发胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃萎 缩、肠上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多种疾病。1994年世界卫生组织和国际癌症研究中心将 H.pylori列为第一类致癌因子。据统计，世界人口大约有一半感染了H.pylori，在发展中 国家中感染率高达80-90%。我国的感染率为60%左右。胃炎患者的H.pylori检出率为 80-90 %，消化性溃疡患者更高，达95 %以上。超过90 %的十二指肠溃疡和80 %左右的胃 溃疡是H.pylori所致。根除H.pylori是治疗上述疾病以及防止复发的前提。目前根除 H.pylori最常用的是三联法：一种质子栗抑制剂（奥美拉唑或兰索拉唑）和两种抗生素 (阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑）。但是，奥美拉唑有明显的副作用：除会引起腹痛、呕吐、胀 气等副作用外，还会引起肝重量增大等；还有诱发胃类癌、引起肾衰等危险。此外H.pylori 对所用的抗生素容易产生耐药性，因此，这一方法的有效率正逐年下降。 众所周知，胃内是一个强酸环境，幽门螺旋杆菌能在胃内存活的最主要原因是它 的尿素酶活性。尿素酶水解尿素释放出来的氨能提高pH值，并且最新研究显示，受体结 构中尿素分子是幽门螺旋杆菌感知和避免胃酸环境的关键因素。因此尿素酶的作用为 H. pylori营造了一个适宜的微环境。其他一些病菌，如普通变形杆菌（Proteus vulgaris)、 奇异变形杆菌（Proteus mirabilis)、解脲脲原体（Ureaplasma urealyticum)等，当它们感 染尿路系统后，因为尿素酶的作用引起尿的pH升高，导致磷酸铵镁等物质的沉淀，进而发 展成尿路结石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素产生氨为自身的生命活动 提供氮源，要么利用氨的碱性为其生存提供一个适宜的微环境。故阻断了尿素酶活性，就能 有效的杀灭这类病菌。因此，尿素酶抑制剂必将成为治疗这类疾病的一线药物。但现有的 尿素酶抑制剂存在一些不足，比如乙酰氧肟酸由于活性低，用量大，导致了一些副作用，而 高活性的磷酸二酰胺类尿素酶抑制剂在酸性环境中不稳定，阻碍了其在临床上的应用。因 此新型高效低毒尿素酶抑制剂的筛选是开发这类药物的关键。 利用计算机模拟技术，基于骨架迀越原理，设计并合成了具有I所示结构的新型 尿素酶抑制剂。试验表明，有些化合物对尿素酶表现出了优良的抑制活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计并合成一系列杂环连接甲硝唑衍生物类尿素酶抑制剂 (I)，在深入研究构效关系的基础上，发现了活性更高、毒副作用更低的新型尿素酶抑制剂， 并提供杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物的制法。 本专利技术的技术方案如下：-类杂环连接甲硝唑衍生物类尿素酶抑制剂系列化合物（I)，它们具有如下结构 通式： 式I中W、X、Y和Z的定义如下： W= 0、S、Ml· och2、sch2、nhch2、 X=CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2,Y= x· .，： CH2、CH2CH2,Z=OH、 -种制备上述杂环连接甲硝唑衍生物类系列化合物（I)的方法，其特征是它包括 下列步骤： 步骤1.将甲硝唑-2' -WH(IV)与溴乙酰胺衍生物（V)溶于无水丙酮中，每克IV加 丙酮10~15mL，在搅拌下加入K2C03，于60°C反应12~48h，物质的量之比：IV:V:K2C03 = 1: (1. 2~2. 5) : (2~4)，蒸去丙酮，加10倍量蒸馏水，AcOEt萃取，无水MgS04干燥，蒸去溶 齐1J，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚=5:2~1:8,得到中间体II; 步骤2.将II、Zn、无水THF-起置于圆底烧瓶中，每Ilg加THF10~30mL，在搅 拌下于40~60°C滴加溴乙酸乙酯，物质的量之比：ΙΙ:Ζη:溴乙酸乙酯=1: (3~15) : (1~ 8)，继续搅拌5~24h后，过滤，向滤液中加入2~4倍体积的饱和NH4C1溶液，AcOEt萃取， 无水1%304干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚=1:3~1:10,得 到甲硝唑酯衍生物III; 步骤3.将III溶于无水甲醇，甲醇用量为每克III加无水甲醇8~20mL，加入 NH2Z，室温搅拌8~30h，物质的量之比为：III:NH2Z= 1: (2~7)，蒸去甲醇，加3~8倍 量蒸馏水，AcOEt萃取，合并有机层，MgS04干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比： AcOEt:石油醚=1:4~2:1，得到杂环连接甲硝挫衍生物I; 其中所述W、X、Y和Z的定义与上述式I中的定义相同。 本专利技术所述的杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物对尿素酶有较好的抑制活性，其 中多数比阳性对照乙酰氧肟酸的活性更好。因此可以用于制备抗胃炎、胃溃疡或抗尿路结 石的药物。【具体实施方式】 通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施 例的任何限制。 实施例1 : 2-乙酰氧肟酸 (1)的制备 将34. 2g甲硝唑、45g溴乙酰2-氧代环戊胺，30gK2C03溶于200mL无水丙酮中， 加入搅拌子于60°C下搅拌反应，15h，倒入蒸馏水，AcOEt萃取，无水1%304干燥，蒸去溶剂， 用硅胶柱纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚=3:2,得到2-乙酸乙酯8. 2g，将5. 50g溶于25mL无水 甲醇，搅拌下加入ΝΗ20Η·HC1 9. 6g、CH30Na15g，室温搅拌26h，蒸去甲醇后加8mL蒸馏水， AcOEt萃取，合并有机层，无水MgS04干燥，蒸去溶剂，柱层析纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石 油醚=4:1，2-乙酰氧肟酸（1) 2. 2g， 产率41.5%，熔点：214~216。(：出頂5 111/2:370;1!1匪1?(4001抱，0150，5):7.87~ 8.0(s，lH)，7.81(s，lH)，4.26 ~4.33(m，4H)，3.85(m，2H)，3.41 ~3.69(m，5H)，2.51(s， 3H)，1. 96 ~2. 42(m，5H)。 实施例2: 按实施例1相似的方法，用不同的取代形式的苯甲醛为原料，合成了表1所列的芳 基丙酰氧肟酸系列化合物1~72。 表1通式I中杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物的W、X、Y和Z基团 注：初始原料均购自于aldrich公司 实施例3 :化合物的抑酶活性 往96孔板中加入25 μLJack bean(刀豆）尿素酶（4U)和25 μL (ImM)被测化合物 的溶液，在37°C下培育2h，然后加入含有100mM尿素和100mM的磷酸缓冲液55 μ L，在30°C 下培育15min，加入45 μ L酚试剂（含苯酚1%与含硝普钠0.005%的混合溶液）和70 μ L 碱试剂（含NaOH 0. 5%与0. 1%活性氯的NaOCl的混合溶液），在室温下放置50min后，用 酶标仪测定620nm下的0D值，百分抑制率按下式计算： 所有的试验都在pH为7. 8的溶液中进行（0· 01M的K2HP04,ImM的EDTA，0本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类杂环连接甲硝唑衍生物系列化合物，它们具有如下结构通式：式I中W、X、Y和Z的定义如下：W=O、S、NH、、OCH2、SCH2、NHCH2、，X=CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2，Y=CH2、CH2CH2，Z=OH、、、。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：肖竹平，师维康，邓敏，刘佳，曹洋，李腾飞，
申请(专利权)人：吉首大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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