本发明专利技术涉及一种蛋白酪氨酸磷脂酶1B（PTP1B）酶抑制剂，所述PTP1B酶抑制剂是3',5',6,6'-四溴-2,4-二甲基二苯基醚，结构式如下： 本发明专利技术还提供了所述PTP1B酶抑制剂的制备方法及其应用。所述PTP1B酶抑制剂通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，对胰岛素抵抗类2型糖尿病具有良好的治疗作用。本发明专利技术可应用于制备治疗糖尿病和/或肥胖症及其并发症的药物中。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种蛋白酪氨酸磷脂酶1B（PTP1B）酶抑制剂，所述PTP1B酶抑制剂是3',5',6,6'-四溴-2,4-二甲基二苯基醚，结构式如下：--?本专利技术还提供了所述PTP1B酶抑制剂的制备方法及其应用。所述PTP1B酶抑制剂通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，对胰岛素抵抗类2型糖尿病具有良好的治疗作用。本专利技术可应用于制备治疗糖尿病和/或肥胖症及其并发症的药物中。【专利说明】一种PTP1B酶抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)酶抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种慢性内分泌代谢疾病，据国际糖尿病(IDF)联盟资料，其中2型糖尿病患者占总糖尿病患者的90%以上。目前用于治疗2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)的药物主要有双胍类、磺脲类、α -糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等，由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计，因而存在各种弊端。胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素，有证据证实抑制蛋白酪氨酸磷酯酶IB(Protein tyrosine phosphatase IB, PTP1B)成为胰岛素抵抗2型糖尿病治疗的新方法。蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究证实，在胰岛素敏感细胞中应用蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)抑制剂可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高，促进葡萄糖转运子易位及增加葡萄糖的摄取等，蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲除蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)蛋白及mRNA的表达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥胖症的患病几率。Gold-stein研究表明，胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中蛋白酪氨酸磷酯酶IB(PTPlB)和LARPTP表达增加，这两种PTP的表达增加能阻断胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号转导。P387L是蛋白酪氨酸磷酯酶IB `(PTPlB)的一种错义突变，Echwald等证实2型糖尿病患者中，该基因突变频率为1.4%，而正常对照组仅为0.5%，故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用蛋白酪氨酸磷酯酶IB(PTPlB)反义寡核苷酸处理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)表达，发现在肝、脂肪和骨骼肌肉内蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)的表达下调时，ob/ob小鼠血糖恢复正常，与糖代谢有关的各项指标都趋于正常，胰岛素钳夹实验表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周组织对胰岛素敏感性增强。这些结果证实蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)在胰岛素信号转导中的负调控作用，它的活性增高，可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受体信号受损的一个致病因素。因此，寻找小分子蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)抑制剂已成为治疗T2DM的新靶点。国际上对蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)抑制剂的研究不多，主要有以下几类:(I)、肽类:含磷酸化酪氨酸残基(pTyr)的肽类底物与蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)有较高的亲和性，但其化学和生物稳定性差；(2)、萘醌类Naphthnoquinone:通过修饰PTPase的活性位点来抑制酶的活性；(3)、噻唑烧二酮类Azolidinediones:通过增加祀器官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制，主要包括ciglitazone、troglitazone和rosiglitazone,但由于严重的肝脏毒性，ciglitazone已从市场撤出；(4)、Benzo naphthol fur an s 和 thiophenes 类:以 benzbromarone (PTP1B 抑制剂，IC50=26 μ Μ)为先导化合物进行设计合成的系列Benzo naphthol furans和thiophenes类化合物，在小鼠体内表现出良好的降血糖活性，但要最终成为治疗糖尿病药物还需要克服很多障碍，如电负性高、细胞膜通透性差以及选择专一性差等，以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。因此，市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。
技术实现思路
为了解决目前缺乏安全可靠的蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)抑制剂的问题，本专利技术提供了一种新型的蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)抑制剂，该抑制剂通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶IB的活性，增强胰岛素受体敏感性，可用于制备治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病和/或肥胖症及其并发症的药物中。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下: 一种P T P I B酶抑制剂，所述P T P I B酶抑制剂是3’，5’，6，6’ -四溴-2，4- 二甲基二苯基醚，其化学结构式如下:【权利要求】1.一种PTPlB酶抑制剂，其特征在于:所述PTPlB酶抑制剂是3’，5’，6，6’ -四溴-2，4- 二甲基二苯基醚，其化学结构式如下: 2.—种PTPlB酶抑制剂的制备方法，其特征在于:所述制备方法包括如下步骤:①海藻样品采集后，风干并粉碎，用95%乙醇室温浸泡提取3次，每次3-5天，提取液合并后蒸干乙醇得粗提物，粗体物悬浮于蒸馏水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液减压浓缩得到棕黑色浸骨； ②将棕黑色浸膏进行正相硅胶柱色谱分离，以石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱，其中石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱所采用的体积比分别为100:1，50:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1和1:1 ; 通过薄层色谱检测合并成分相似部分，最终得到6个极性部位，对应于不同的石油醚/乙酸乙酯体积比而分别标记为:1、I1、II1、IV、V和VI ； ③将第II部分即石油醚/乙酸乙酯体积比为50:1洗脱所得的极性部分，经过sephadex LH-20色谱分离后，通过薄层色谱检测合并成分相似部分得到3个亚组分，第2个亚组分经硅胶柱色谱分离后再经s印hadex LH-20色谱反复洗脱得到3’，5’，6，6’-四溴-2，4- 二甲基 二苯基醚，即是PTPlB酶抑制剂。3.根据权利要求2所述PTPlB酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤①中蒸干乙醇时温度低于45 °C。4.根据权利要求2所述PTPlB酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤②硅胶柱的硅胶大小在160-200目之间，石油醚/乙酸乙酯的石油醚温度在60-90°C之间。5.根据权利要求2所述PTPlB酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤③sephadexLH-20色谱洗脱所用洗脱液按体积比为石油醚:氯仿:甲醇=5:5:1。6.根据权利要求2所述PTPlB酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤③硅胶柱色谱分离所用洗脱液按体积比为石油醚:丙酮=30:1。7.根据权利要求2飞任一所述PTPlB酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述海藻是海洋红藻似瘤凹顶藻。8.—种PTPlB酶抑制剂的应用，其特征在于，所述PTPlB酶抑制剂3’，5’，6，6’-四溴-2，4- 二甲基二苯基醚作为蛋白酪氨酸磷酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种PTP1B酶抑制剂，其特征在于：所述PTP1B酶抑制剂是3',5',6,6'‑四溴‑2,4‑ 二甲基二苯基醚，其化学结构式如下：。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郭书举，苏华，李宪璀，朱校斌，
申请(专利权)人：南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心，中国科学院海洋研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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