本发明专利技术提供来自乳突果(Adelostemma?gracillimum)精制级分的分离的化合物以及含有所述化合物的组合物。本发明专利技术还提供了乳突果精制级分及其提取方法。本发明专利技术还提供了所述化合物和乳突果精制级分在用于抑制NMDA受体或β-淀粉样肽的活性，用于改善记忆和治疗神经退行性疾病、神经病理学疾病状态或癫痫中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】乳突果(Adelostemma graci I I imum)及其分离的化合物的神经保护作用相关申请的交叉引用本申请要求2010年3月18日提交的美国专利申请系列第61/315，254号的优先权，在此将其内容通过引用全部并入。引用在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序清单附录不适用·
技术介绍
乳突果(Adelostemma gracillimum)(萝摩科)是见于中国西南部和緬甸的药草。该植物的提取物在民间医学中用于治疗目的已被沿用了数千年。该药草的根被用作滋补强壮药，并且用于治疗小儿惊风症。已经发现乳突果的提取物含有孕烷糖苷(Mu et al.，1992 ；Gao et al. ,2009)。中枢神经系统(CNS)由多种复杂的途径调控，这些途径监控重要的细胞事件，例如增殖、分化和凋亡(或细胞死亡)。由于凋亡是神经元发育的主要部分，凋亡机理中的缺陷被认为是中风、癫痫和许多神经退行性疾病的疾病病理的部分原因(Raff et al.，1993)。因此，药物开发的一个领域是理解引起神经元存活和凋亡的过程。研究已经表明包括胰岛素、胰岛素样生长因子-I、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)和神经营养素3和4/5在内的多种生长因子和神经营养因子通过介导诸如EPK和PI 3-激酶途径的特定信号转导级联反应可以促进神经元存活(Segal andGreenberg, 1996)。因此,需要鉴定和/或开发能够促进神经元存活，对抗由营养断供引起的凋亡的化合物。NMDA受体是主要位于CNS中的配体门控离子通道。他们属于离子转移型谷氨酸受体家族，并且由于可以表达的亚基(NR1、NR2 (NR2A、NR2B、NR2C、NR2D)和NR3)的不同组合而以多种亚型存在。除了激动剂结合位点，NMDA受体具有针对多种化合物的多个不同的结合位点，所述化合物可以增强、调节和抑制受体的活化。已知NMDA受体参与神经元通讯并在突触可塑性和学习与记忆的潜在机理中起重要作用。在正常条件下，NMDA受体通过神经递质谷氨酸参与突触传递，所述谷氨酸调节和改善突触的生长和可塑性。然而，当存在异常的高水平谷氨酸(即在病理条件下)时，NMDA受体变为过度活化的，导致过量的Ca2+流入神经元细胞，这又导致兴奋性毒性和引发神经元凋亡的几种信号转导途径的活化。谷氨酸诱导的脑组织中的凋亡还伴随氧化应激，其引起ATP减少、线粒体膜电位降低和导致相关的细胞损伤和死亡的反应活性氧类和反应活性氮类(例如H202、NO、00N0_、02_)的释放。最终发生神经细胞功能减弱和神经元细胞死亡。如果损害细胞的能量代谢，则兴奋性毒性也发生。NDMA受体的过度活化与神经退行性疾病和其它神经相关的疾病状态有关，因为其导致神经元缺失和认知障碍,并且还对导致多种神经退行性病症和诸如中风的疾病状态的神经元损伤的最终的共同通路起作用，所述神经退行性病症，例如肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿氏舞蹈症。NMDA受体还与许多其它神经病学病症，例如多发性硬化、脑瘫(脑室周围白质软化)和脊髓损伤，以及慢性和重度心境障碍有关(Mathew SJet al. , Rev Bras Psiquiatr,27 :243-248(2005))。NMDA受体在调节与促进正常神经系统功能，以及导致细胞死亡从而引起致命疾病状态中起重要作用。已有越来越多的证据表明，给予细胞的信号的类型取决于活化的NMDA受体的位置。活化的突触NMDA受体导致促生长与存活的信号，而突触外的NMDA受体导致引起细胞死亡的信号。近期研究还表明，活化的突触NMDA受体导致转录因子CREB在转录调控残基Serl33上的强磷酸化，并促进CREB依赖的基因表达和神经元存活。然而，活化的突触外NMDA受体瞬时磷酸化CREB而不激活CREB依赖的基因表达，导致神经元细胞死亡(Hardingham et al. ,2002)。因此，很少有兴奋性毒性的有效治疗剂来减轻其相关的神经元病症的症状。开发有效的NMDA拮抗剂作为神经治疗药物的一个困难是许多NMDA拮抗剂还表现出致精神病和神经毒性的特性。例如，MK-801(地卓西平马来酸盐)能够在缺血性中风中提供某些程度的神经保护作用，但是与精神和不利的肌肉运动效果有关。因此，需要鉴定和/或开发能够赋予NMDA突触活性，导致神经保护作用的化合物。B-淀粉样(Αβ)是源自淀粉样前体蛋白(APP)的裂解产物，其积累为细胞外斑块或老年斑，这是神经退行性疾病阿尔茨海默病(AD)的特征标志。尽管AD的真实原因仍然难以捉摸，在许多报道中已经提到A β在该疾病的引发和进展中起作用(Hock et al.，2003)。此外，研究已经表明Αβ是神经毒性的(Hartman et al.，2005)，导致神经元缺失和随后的记忆丧失和认知障碍。向原代神经元培养物添加Αβ后，引发凋亡，导致细胞死亡(Estuset al. , 1997)。半胱天冬酶是半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶家族,其通过非活性蛋白酶水解加工成活性酶的顺序活化来参与细胞凋亡。半胱天冬酶-3被认为是凋亡途径的执行者，并且是参与淀粉样前体蛋白的裂解以及Αβ的产生的主要半胱天冬酶，Αβ与阿尔茨海默病中的神经元死亡有关。向神经元培养物中外源添加Aβ启动半胱天冬酶-3依赖性凋亡。因此，开发针对半胱天冬酶-3活化的抑制剂是AD治疗中的一种治疗方法。树突棘，来自神经元树突的小的膜突起，通常接收来自轴突的单突触输入。树突棘充当突触强度的存储位点并辅助传送电信号至神经元的细胞体。然而，棘需要在形成后成熟。未成熟的棘具有受损的信号转导能力，并且通常仅具有颈部而缺乏或具有非常小的“头部”。成熟的棘具有头部和颈部。具有强突触联系的棘通常具有大的棘头部，其通过膜颈部(蘑菇形)与树突连接(Yuste and Denk, 1995)。已报道海马的CAl区以及第III层锥体层的衰老神经元中棘密度降低。在应激的动物中，观察到棘群体的整体转变，以及前额皮质中大棘的减少和小棘的增加(Radley et al.，2008)。棘的减少还与重度抑郁症以及精神分裂症有关(Law et al.，2004)。认知障碍如孤独症、精神发育迟缓、脆性X综合征、中风和慢性酒精中毒可能是树突棘异常的结果，尤其是涉及棘的数量和它们的成熟度(Bhatt etal. , 2009 ；von Bohlen und Halbach et al. ,2009)。 癫痫是由表现为痉挛的脑中神经元过度活动构成的临床现象(Fisher et al.，2005)。癫痫痉挛可以是强直性或阵挛性运动的形式，伴有偶发性抽搐和其它神经病学和生理与心理症状。痉挛瞬时发生并且可以由于激怒发生，尽管不是必然地(Aylwar R.，2008)。在世界各地的不同人群中癫痫的发病率估计为约O. 3-0. 5%，而癫痫的患病率估计为每千人约5-10人，这使得它成为最盛行的神经学病症之一(Shinnar and Pellock, 2002) 癫痫通过病因学、可观察到的痉挛活动、脑中痉挛活动的位置、伴随的医学症状，以及引起痉挛活动的起始事件进行分类。区别不同类型的痉挛的主要特征是痉挛活动是局部性(病灶性的同义词)的还是全面性的(Bro本文档来自技高网...
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶玉如，叶翠芬，郭圣君，
申请(专利权)人：生物科技研究有限公司，
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