一种喷他佐辛前药、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开了一种式(Ⅰ)喷他佐辛前药、其制备方法、并包含其药物制剂的医药用途，其中R为氢或氘。本发明专利技术的前药化合物，室温下水溶解度提高20倍以上且化学稳定，延迟了起效时间及延长了药效，同时较低的剂量产生相同的母体药物血液浓度，具体广阔的临床运用前景。

The invention relates to a prodrug of pentazocine, its preparation method and application

【技术实现步骤摘要】
一种喷他佐辛前药、其制备方法及其用途一、
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种喷他佐辛酯、其制备方法、并包含其药物制剂及其医药用途。二、
技术介绍
喷他佐辛，1967年由英国斯德林温斯洛伯集团(SteringWinthropGroupLTD)研制成功上市。喷他佐辛(pentazocine，又称为戊唑星，镇痛新)是苯并吗啡烷的衍生物，对阿片受体兼有混合性的激动和拮抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛，如术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂。喷他佐辛，化学名为(2R，6R，11R)-顺式-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，其结构式如下：喷他佐辛是具有高脂溶性的阳离子药物。喷他佐辛与布托啡诺及纳布啡等其他混合性的阿片受体激动拮抗剂不同，它是上述三者中唯一可以使收缩压升高的阿片受体激动拮抗剂。喷他佐辛临床应用广泛，大量的研究证实其镇痛效果确切，且不良反应少。喷他佐辛药理作用和临床应用按等效剂量计算，本药的镇痛效力为吗啡的1/3，一般皮下或肌内注射30mg的镇痛效果与吗啡10mg相当。其呼吸抑制作用约为吗啡的1/2；增加剂量至30mg以上，呼吸抑制作用并不按比例增强；用量达60～90mg，则可产生精神症状，大剂量纳洛酮可对抗之。本药可减慢胃排空并延缓肠管运送肠内容物的时间，但对胆道括约肌的兴奋作用较弱，胆道内压力上升不明显。对心血管系统的作用不同于吗啡，大剂量反而增快心率，升高血压。对冠心病患者，静脉注射能提高平均主动脉压、左室舒张末期压，因而增加心脏作功量。本药能提高血浆中去甲肾上腺素水平，这与它兴奋心血管系统的作用有关。由于本药尚有一定的拮抗μ受体的作用，因而成瘾性很小，在很多国家的药政管理上已列入非麻醉品。本药能减弱吗啡的镇痛作用；对吗啡已产生耐受性的患者，可促进戒断症状的产生。它拮抗吗啡类抑制呼吸的作用不明显。适用于各种慢性剧痛，口服及注射后吸收均良好，肌内注射后0.25～1小时达血药浓度峰值。口服后，在肝中的首过消除显著，进入全身循环的镇痛新不到20％，故口服后需1～3小时才达血药浓度峰值，口服后作用持续5小时以上。喷他佐辛在国外应用的临床经验已有数十年，但国内近几年才开始应用，其临床经验尚少，尤其是术后镇痛的应用目前仍处于摸索阶段，仍缺乏大样本多中心的临床研究。用于口服的盐酸喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂，口服用药因首过代谢的影响，生物利用度较低，只有约18％～22％。针对酚类的前药改造，比较理想的方法就是形成其氨基甲酸酯型前药，该类结构能够表现出良好的化学稳定性，并在体内经酶或非酶途径逐渐代谢为原药，呈现较为合理的药物代谢动力学行为。成功上市的氨基甲酸酯型前药，比如β2-受体激动剂班布特罗系特布他林的双氨基甲酸酯前药，其作用时间显著延长，然而他们的水溶性均减小。一种在实验模型中测试时具有优良的生物活性和安全性的药物当对人类个体给药时可能会活性较弱和/或毒性较强。这种不一致的可能原因之一是分子可能无法以治疗浓度到达作用靶部位和/或在一种或多种组织中累积到毒性水平。这种体外和体内模型之间以及试验物种和人之间的药代动力学差异可能明显限制某些化合物的治疗应用，对药物开发造成挑战。理化性质、治疗有效剂量和给药途径均可影响药物分子的药代动力学特性。对于特定的药物，治疗有效剂量是固定的。尽管如此，如果新的给药途径提供了更高的生物利用度的话，给药途径的变化也可以允许降低的药物剂量。例如，当具有适宜的理化性质时，一种由于口服生物利用度低而需要高剂量的药物就可以配制成用于胃肠外给药的药物，并且由于其生物利用度提高，可以以较低的剂量给药。但是，只有当给定药物分子的理化性质适于新剂型时，通常才有可能采用不同的给药途径。许多现有药物的固有的理化性质限制了它们口服给药的应用，导致高的剂量和差的药代动力学性质。因此，人们一直在尝试修饰现有药物和/或其制剂的理化性质。溶解度差的药物通常显示差的生物利用度，这会阻碍药物的开发或者需要施用高的剂量来达到治疗有效的血液药物水平。例如，商品名Tricor(非诺贝特)以300mg胶囊的形式上市。将粒度降低至细微粉末增加了药物的溶解度并使得剂量可以降低至200mg。向细微粉末中加入表面活性剂所获得的制剂使得仅用160mg剂量的片剂就获得了与300mg和200mg齐日量相似的生物利用度。含有药物的纳米颗粒的另一种生物等效制剂可以使有效剂量降至145mg。因此，通过增加其溶解度使生物利用度增加，使Tricor的剂量明显降低(超过100％)。然而，虽然有一些通过降低粒度而使溶解度改善的例子，但口服给药的固有条件(例如胃肠道中有限的含水介质)可能会限制某些药物的生物利用度的提高。用来增加溶解度的另一项技术是制备不溶/难溶药物与易溶分子例如环糊精的复合物。伊曲康唑、伏立康唑和齐拉西酮是成功应用该技术的例子。但是，该应用通常需要相对于要增溶的药物量而言大大过量的环糊精，并且不能使整个药物样品获得所需的溶解度增加(例如，l0mg伊曲康唑、200mg伏立康唑或20mg齐拉西酮的剂量分别需要400mg、3200mg或294mg环糊精)。虽然不应夸大开发新药物的重要性，但改善现有药物的理化性质的能力仍有其优势。因此，对于改进的药物，例如现有药物的前药，仍存在着明显尚未满足的需求。三、
技术实现思路
前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5％～7％可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。ZL201410252094.1是本申请人专利技术的解决喷他佐辛口服首过效应而专利技术的前药，具有良好的效果。但喷他佐辛水溶性差，生物利用度低，且喷他佐辛做成注射液的过程中，工艺必须充氮气保护，哪怕残留一点点氧气，在注射液的长期保存中，氧化杂质超标，产生醌类化合物及聚合物等毒性极大的杂质。此专利技术是通过提高原药的脂溶性来增强药物的渗透能力和首过效应。目前临床上大部分的前药是通过提高原药的脂溶性来增强药物的渗透能力，最近多用来提高药物的水溶性。然而对于前药，人们还是有许多未满足的需求，比如喷他佐辛，上市药物中，很少针对这类镇痛药物的依赖性及滥用的前药改造。本专利技术的目的在于弥补现有技术中存在的不足之处，提供一种喷他佐辛酯前药，其结构式如下：其中R为氢或氘。当R为氢，结构式如下：当R为氘，结构式如下：R为氘为本申请人专利技术的申请号202010177342.6具有显著的生物学特征的衍生物。由于喷他佐辛极本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示的一种喷他佐辛前药及其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)所示的一种喷他佐辛前药及其药学上可接受的盐：



其中R为氢或氘。


2.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛前药及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于如下技术路线：



其中R为氢或氘。


3.根据权利要求2所述的一种喷他佐辛前药及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：步骤1的甲基化试剂选自。


4.根据权利要求1～3所述的一种喷他佐辛前药及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、乳酸盐。


5.式(Ⅰ)所示的一种喷他佐辛前药及其药学上可接受的盐在制备用于治疗可以用喷他佐辛治疗的疾病或病症和/或疾病或病症的症状的药物中的用途。

【专利技术属性】
技术研发人员：徐奎，刘逸凡，
申请(专利权)人：安徽省逸欣铭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34