一种梓醇衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学及医药技术领域，公开了一种梓醇衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途，结构式如式（I）所示，其中R1为氢原子或C1～C4支链或支链烷烃。这些化合物或其药用盐具有广泛的药理作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学及医药
，具体涉及式（I）所示的一种梓醇衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和在制药上的用途。
技术介绍
糖尿病一种慢性进行性疾患，近年来呈快速增长和日趋年轻化趋势，2010年我国糖尿病患者超过5000万人，平均年龄为45岁。糖尿病特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。其中II型糖尿病占全部糖尿病人的90%以上。目前临床用于治疗糖尿病的药物主要为化学药物，如二甲双胍、血管紧张素转换酶抑制剂、胰岛素增敏剂等，但长期服用毒副作用较大，常引起严重的肝、肾等功能障碍及多种慢性并发症，且易发生耐药性。我国传统药材地黄中的常见成分“梓醇”可以有效治疗糖尿病，其降糖降血脂功效优于传统的化学药物。梓醇主要是从中药地黄根部分离提纯得到的一种小分子糖苷，是地黄的主要有效成分之一，其结构式如下：研究表明，梓醇具有广泛的药理活性。自由基损伤是脑缺血损伤的重要机制之一，神经细胞产生大量的活性氧和自由基直接作用于线粒体膜，ATP产生迅速减少，Ca2+超载诱发细胞凋亡。体内外的脑缺血研究表明，梓醇治疗后，凋亡细胞显著减少，同时内源性过氧化酶活性显著提高，如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶等，并且，丙二醛、活性氧自由基的含量和一氧化氮合酶的活性明显下降，这说明梓醇通过提高抗氧化酶活性，增加自由基的清除，抑制线粒体介导的凋亡途径发挥神经保护功能。脑内的炎症反应是多种神经退行性疾病的病理特征之一，炎症反应中，胶质细胞的过度激活导致大量炎症因子的释放，如白介素、肿瘤坏死因子等，加剧了脑损伤。在应用梓醇干预体外培养的神经炎症损伤模型中，梓醇能有效的改善损伤细胞的形态，抑制胶质细胞的大量增生并降低相关炎症因子的过度表达。在老年大鼠脑内，神经可塑性的两种标记物生长相关蛋白43（GAP43）和突触素表达水平显著低于年轻组大鼠，经过梓醇治疗后，其海马GAP43和突触素的表达显著提高，进一步的研究发现梓醇可能是通过激活PKC通路，调节神经可塑性来发挥神经保护作用的。梓醇的化学性质极不稳定，酸度、碱度及热均可导致分解转化，临床运用受到极大限制。目前，寻找进一步开发梓醇衍生物的可行途径，以获得其有效替代物是研究的一个方向。
技术实现思路
本专利技术的总体目的是在于制备一种梓醇衍生物，以开发具有新药用生物活性的物质。对梓醇的构效关系分析研究，我们制备了含氮衍生物、含硫衍生物、氧醚类、醇羟基官能团酯化等等结构改造，发现梓醇氨解衍生物，具体很好的药用生物活性，由此完成本专利技术。本专利技术的一个目的是提供一种具有式Ⅰ或其药学上可接受的盐的良好活性的梓醇衍生物。本专利技术的另一个目的是提供制备具有式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗脑缺血损伤和糖尿病疾病方面的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术的目的是通过以下措施实现的：本专利技术的目的在于提供式Ⅰ所示的一种梓醇衍生物或其药学上可接受的盐：其中：R1为氢原子或C1～C4支链或支链烷烃；优选R1为氢原子或甲基。实施本专利技术的最佳形式化合物如下：制备上述梓醇衍生物的技术路线具体如下：本专利技术的又一目的是提供实施本专利技术的化合物的可药用盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、苦味酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、富马酸盐，优选富马酸盐。上述式Ⅰ表示的本专利技术一种梓醇衍生物或其药学上可接受的盐，可以以水合物或溶剂物的形式存在，无论哪一种都包含在本专利技术范围之内。作为获得的溶剂物的溶剂，有甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚等。上述的制造方法，只表示制造本专利技术的式Ⅰ化合物的方法之一例。本专利技术化合物的制造方法并不仅限于这些方法，在本说明书的实施例中，由于更具体地说明了本专利技术化合物的制造方法，所以，本领域的人员，根据上述说明和具体实施例的说明，根据需要，对此加以适当的修改，就能制造出包括在上述式Ⅰ的化合物或它们的盐。本专利技术提供了一种药物组合物，含有治疗有效剂量的一种梓醇衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料，优选地，本专利技术药物组合物的剂型为注射液、冻干、颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、丸剂、混悬剂、滴丸剂、微丸剂、口含片、口崩片、胶丸、软胶囊、分散片、溶液剂、气雾剂或喷雾剂，更优选地，所述药物组合物的剂型为颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液或滴丸剂。本专利技术所述式Ⅰ化合物，可作为有效成分用于在制备治疗脑缺血损伤药物中的运用，其中治疗脑缺血损伤药物为如下1）～3）中至少一种：1）治疗脑水肿的药物；2）治疗脑梗死的药物；3）治疗神经损伤的药物。本专利技术所述式Ⅰ化合物，也可作为有效成分用于在制备治疗糖尿病的药物中的应用，优选地，糖尿病为II型糖尿病。本专利技术所述式Ⅰ化合物的活性是通过一般动物试验来验证的。本专利技术经过scifinder、reaxys等大量文献检索，目前尚没发现有文献报道过该化合物及制备方法和运用。本专利技术的化合物可作为梓醇的替代物。具体实施方式下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本专利技术范围的限制。实施例1：化合物I1的制备100ml干燥的三口烧瓶，安装搅拌器、温度计，向其中加入梓醇（2.3g，6.35mmol）和干燥的无水乙腈46ml，搅拌下，缓慢加入二甲胺的甲醇溶液（7ml，8.56mmol），升温至45～50℃下反应6h，TLC鉴别反应终点【薄层展开条件（石油醚-乙酸乙酯：甲醇=2：1：0.1）】，反应完毕，<40℃减压浓缩至干，残余物加入丙酮-甲基异丙醚重结晶，过滤，固体用适量乙醚洗涤，在35℃～40℃真空干燥6h，得淡黄色结晶性粉末状固体1.97g，收率75.2%，HPLC含量98.1%。HPLC方法：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，水-乙腈（99：1）为流动相，检测波长为210nm，流速为1.0ml/min，柱温25℃。1H—NMR（500MHz，CH3OH-d3/TMS）：δH（ppm）：2.17（6H，s），2.76(1H，d，J＝9.7Hz)，3.61(1H，d，J＝6.4Hz)，3.89，4.14（each2H，dd，J=6.4Hz，1.8Hz）；4.77(1H，d，J＝6.4Hz)，5.12(1H，d本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示的梓醇衍生物或其药学上可接受的盐：其中：R1为氢原子或C1～C4支链或支链烷烃 。

【技术特征摘要】
1.一种式（Ⅰ）所示的梓醇衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢原子或C1～C4支链或支链烷烃。
2.权利要求1所述的一种梓醇衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中R1为氢
原子或甲基。
3.权利要求1～2所述的一种梓醇衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的
化合物优选以下结构：
。
4.权利要求1～3所述的一种梓醇衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的
药学上可接受的盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸
盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、苦味酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、
富马酸盐。
5.权利要求1通式（Ⅰ）的一种梓醇衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括：
其中R1的定义同权利要求1。

【专利技术属性】
技术研发人员：徐奎，王玮，陶俊钰，
申请(专利权)人：安徽省逸欣铭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34