一种蒜氨酸硫化氢供体化合物及其制备方法与运用技术

本发明专利技术涉及一种蒜氨酸硫化氢供体化合物或其药用盐或其水合物及其制备方法与在制备镇痛药物中的应用。该化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，其中R

【技术实现步骤摘要】
一种蒜氨酸硫化氢供体化合物及其制备方法与运用一、
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种蒜氨酸硫化氢供体化合物或其药用盐或其水合物或溶剂物的制备方法及在制备治疗镇痛药物中的应用。二、
技术介绍
气体信号分子的发现开创了生命医学研究的新领域，硫化氢(H2S)作为继一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)之后发现的第三种新型内源性气体信号传递分子，具有复杂的生物学活性，广泛参与机体疼痛及各系统的功能调节，对多器官的缺血-再灌注损伤(I/RI)有保护作用，在临床研究及治疗应用中，受到了越来越多的关注。H2S发挥其镇痛生物效应的重要靶点有NMDA受体、MAPK信号通路、NF-κB信号通路、PKC信号通路以及多种离子通道等。离子通道包括ATP敏感性钾通道(AlKATP)、Ca2+通道、Cl-通道、大电导钙敏感性钾通道和瞬态电压感受器阳离子通道(包括TRPV和TRPA)等。作为内脏痛觉的负性调节因子，H2S主要通过KATP通道[ClinExpPharmacolPhysiol2010,37(7)：753-763]、T型Ca2+通道[Gut,2009，58(6)：751-761]和TRPV1来发挥其镇痛的生物学效应。目前，对于H2S在疼痛中的调节作用有不同的观点：有学者认为内源性或外源性的H2S在外周水平都有致痛作用，也有学者认为H2S是直接作用于伤害性感受神经元而产生镇痛作用[Pain,2007，l30(3):300～302.]。H2S的致痛作用可能是由于产生局限性炎症反应后诱导了机械性的痛觉过敏，或是直接作用于初级传入神经的结果[Pain,2007,132(1-2):74～81]。镇痛作用则可能是由于诱发突触前抑制，减少了神经递质的释放；或通过突触后抑制以减少突触后膜的超极化等，下调P物质及其他神经递质的释放，从而抑制痛觉过敏形成。H2S是迄今为止发现的惟一的内源性血管平滑肌KATP通道开放剂，Sivarajah等[Shock,2006,26(2):154～161]首次证明内源性H2S通过调节KATP敏感性通道的开放，实行对心肌损伤的保护作用。Calvert等[AntioxidRedoxSignal,2010,12(10):1203～1217]研究显示，抑制小鼠内源性H2S的产生，可加剧心肌的I/RI。随着H2S在生物体内释放指征的明确，研究者们可以设计更多H2S释放的供体靶向药物。目前，在现有药物基础上进行基团改造使之释放H2S，也是当代药物研发的一个分支。例如，因为H2S供体可以抑制磷酸酯酶，参与勃起功能障碍的调节，专门研发硫化氢供体类型药物的CTG-Pharma公司将H2S供体的化合物与西地那非拼合，合成了西地那非-茴三硫，用于松弛阴茎海绵体平滑肌，其对磷酸酯酶的抑制强于西地那非[BioinspirBiomim,2009,103(11):1522～9]。为了减弱非甾体抗炎药(NSAIDs)对胃肠道、肝、肾以及血液系统等不良反应，研究者常常将H2S供体基团和NSAIDs拼合，从而形成新的化学实体。如AntibeTherapeutics公司将H2S供体(4-羟基硫代苯甲酰胺)和萘普生拼合成酯新化合物，以期待用于改善骨关节炎的治疗。与萘普生相比，此酯新化合物不仅可以更有效地抑制COX-2的活性，还可以减少对胃肠道的损伤，加速已有胃溃疡病灶的愈合[Blumea,2010,159(6):1236～46]，目前已处于临床前有效性和毒理测试阶段。目前，H2S作用机制在许多研究领域已取得大量进展，但在不同的器官系统中的生理作用，仍有许多待进一步研究发展的空间。外源性的H2S供体主要包括7种类型：(1)Na2S、NaHS、CaS等含硫化盐；(2)劳森试剂(二硫代磷酸酯类)衍生物(如GYY4137)；(3)天然产物中大蒜素类(蒜氨酸等)；(4)二硫代硫酮类衍生物(如去甲茴三硫)；(5)N-(苯甲酰基)-硫代苯甲酰胺类衍生物；(6)S-乙酰基过硫类化合物；(7)硫代氨基酸类化合物。大蒜含有多种化学成分，主要包括含硫有机化合物和皂苷类，而含硫有机化合物是目前公认的大蒜主要活性成分，其中无气味、很稳定的蒜氨酸是完整、未受损大蒜里面含有的最丰富的硫化物。研究显示，急性心肌缺血发病率与常服大蒜的数量呈明显负相关，大蒜硫化物可能是降低急性心肌缺血发病的主要原因，且大蒜含硫化合物与具备显著心血管效应的气体信号分子硫化氢(H2S)关系密切[ExpertRevClinPharmacol，2011，4(1)：123～133]。本申请人在中试蒜氨酸原料药提取过程中，研究了其理化性质及活性特征，其基本信息如下：3.2.S.1.1药品名称1)中文名称：蒜氨酸2)英文名称：Alliin3)拼音名：Suan’ansuan4)中文化学名：(S)-3-(烯丙基亚磺酰)-L-丙氨酸5)英文化学名：(S)-3-(Allylsulphinyl)-L-alanine6)CAS号：556-27-43.2.S.1.2结构结构式分子式：C6H11NO3S相对分子质量：177.223.2.S.1.3理化性质1)、外观、性状：白色针簇状结晶(50％丙酮溶液或85％乙醇溶液结晶)，无异味2)、溶解性：在水中易溶，在无机酸、碱中略溶，在乙醚、丙酮、乙醇、冰醋酸中不溶3)、熔点：164℃～166℃4)、等电点：pI＝4.865)、旋光度：[a]D20+63.5°(c＝2水溶液)临床上使用的一些酚类镇痛药物如盐酸他喷他多，盐酸纳布啡，酒石酸布托啡诺，盐酸喷他佐辛，地佐辛，氢溴酸依他佐辛，盐酸羟考酮，盐酸氢吗啡酮和盐酸羟吗啡酮，它们均是带酚羟基的化合物，且属于麻醉药品精神药品管制类，具有依赖性及滥用的潜力。类似这样的物质，滥用是适用于治疗疼痛的类阿片样物质的一个特殊问题。使镇痛药物不仅联用，且增加不同作用机制镇痛，同时解决滥用(即体外无效且通过一般提取难以得到原始化合物)是研发者的一个前沿课题。因此，非常需要在单个麻醉或精神类镇痛药物分子结合一种能够在体内通过酶缓慢释放H2S并且同时缓慢释放麻醉或精神类镇痛药物的能力。三、
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是寻找安全可靠的镇痛活性好的硫化氢供体衍生物，以临床运用多年的含酚羟基基团的麻醉类精神类镇痛药母核为先导化合物，利用拼合原理和体内定量酶代谢释放活化原理，选择活性较好的蒜氨酸硫化氢供体衍生物，将其通过连接基团连接到其分子结构的酚-OH上，设计并合成了通式(Ⅰ)的拼合硫化氢供体衍生物。拼合后的化合物具有较好的药学活性。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术的第一目的是，提供一种蒜氨酸硫化氢供体化合物，由以下通式(Ⅰ)所示的化合物或其药用盐或其水合物或溶剂物：其中R1是酚类镇痛物质，其酚羟基基团的氢原子被替换成共价键键接；R2是氢或甲基，进一步地，R2是甲基。所述的酚类镇痛物质选择为他喷他多，纳布啡，布本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种蒜氨酸硫化氢供体化合物，其特征在于：由以下通式(Ⅰ)所示的化合物或其药用盐或其水合物或溶剂物：/n

【技术特征摘要】
1.一种蒜氨酸硫化氢供体化合物，其特征在于：由以下通式(Ⅰ)所示的化合物或其药用盐或其水合物或溶剂物：



其中R1是酚类镇痛物质，其酚羟基基团的氢原子被替换成共价键键接；R2是氢或甲基。


2.根据权利要求1所述的一种蒜氨酸硫化氢供体化合物，其特征在于：酚类镇痛物质他喷他多，纳布啡，布托啡诺，喷他佐辛，地佐辛，依他佐辛，羟考酮，氢吗啡酮或羟吗啡酮。


3.根据权利要求1所述的一种蒜氨酸硫化氢供体化合物，其特征在于：R2是甲基。


4.根据权利要求1～3所述一种蒜氨酸硫化氢供体化合物，其特征在于：所述的化合物优选以下结构：








5.根据权利要求1～4所述的一种蒜氨酸硫化氢供体化合物，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、...

【专利技术属性】
技术研发人员：童成亮，刘逸凡，徐奎，
申请(专利权)人：安徽省逸欣铭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34