一种格隆溴铵的替代物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术公开了一种式(I)及式(II)所示的格隆溴铵替代物、及其制备方法和在制备治疗散瞳药物、制备调节睫状肌麻痹药物、制备用于预防、治疗和延缓青少年近视药物、制备治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎或哮喘药物中的用途。本发明专利技术的化合物具有优良的水溶性、粉末流动性和眼用制剂、注射剂适宜pH值稳定性，是格隆溴铵优良的药用替代形式。

The invention relates to a substitute of glumamium bromide, its preparation method and medical use

【技术实现步骤摘要】
一种格隆溴铵的替代物及其制备方法和医药用途一、
本专利技术属于医药
，更具体地说涉及一种格隆溴铵盐的替代物及其制备方法以及可用于在散瞳、调节睫状肌麻痹和延缓青少年近视的治疗或辅助治疗的药物和治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎或哮喘药物中的用途。二、
技术介绍
近视眼是全球发病率最高的眼病之一，我国的近视患者数量将近3亿，是不折不扣的近视眼大国。近视的发生发展与眼轴的延长密切相关，但是就目前的治疗手段而言，无论是验光配镜还是各种屈光手术，虽然能够矫正近视带来的视觉异常，但是对于根本性的眼球变大、眼轴延长却无能为力，所以目前尚无有效的对因治疗方法。长期以来，眼科学者一直在苦苦探寻一种通过阻滞眼轴延长从而达到从根本上治疗近视的方法。非选择性胆碱能受体拮抗剂阿托品虽然能够阻滞近视发展，但是因其非选择性，带来诸如瞳孔散大、畏光流泪、调节麻痹等副作用，影响其使用和患者的依从性。选择一种疗效显著、使用方便、副作用又小的近视克星迫在眉睫。格隆溴铵，是一种类似阿托品的季铵类抗胆碱能药物，具有较强的抑制胃液分泌作用及轻微的胃肠道解痉作用。本药可以调节胃肠蠕动，降低胃液分泌量和游离酸浓度以及抑制气管和支气管的过度分泌。另外，本药还具有比阿托品更强的抗唾液分泌作用，且作用维持时间更长。此外，由于本药的季铵基团限制了它通过诸如血-脑脊液屏障这样的脂细胞膜，所以与中枢神经系统相关的不良反应发生极少。本药比等量的阿托品效力强5～6倍；其抗流涎作用较阿托品为佳，镇静作用较东莨菪碱轻；其加速心率、视力模糊，发热等不良反应较阿托品轻；延迟性瞳孔散大在阿托品全身用药时较为显著，但本药仅会引起很小的变化；本药与新斯的明合用纠正竞争性肌肉松弛药过量，与阿托品合用新斯的明相比，心动过速出现较少，止涎作用较佳。其化学名为3-[(环戊基羟基苯乙酰)氧]-1,1-二甲基吡咯烷溴酸盐，其结构式如下：格隆溴铵片(robinul)于1961年8月11日被FDA批准上市；格隆溴铵吸入性胶囊(50mcg)(seebri)由诺华公司开发，于2012年9月份获得日本卫生劳动福利部(mhlw)的批准；格隆溴铵口服液cuvposa由盐野义制药公司开发，于2010年7月被FDA批准；格隆溴铵注射液该药由West-WardPharmaceuticals研发，于1982年在美国上市。格隆溴铵在眼科制剂用药，目前除本专利技术人前期做出大量研究并取得了一定成效外，无其它研究报道。但单纯格隆溴铵作为API直接用在液体制剂中尤其pH在6～8范围内极不稳定，而这pH的范围局部刺激性最小。格隆溴铵是毒蕈碱类抗胆碱能组的季铵阳离子。格隆溴铵，通常为溴酸盐(US5919760)，已用于治疗多种疾病，包括腹泻(US6214792和US5919760)，尿失禁(US6204285和US6063808)和焦虑症(US5525347)。另外，US5976499公开了一种通过部分地通过将格隆溴铵溶液注入患者体内来刺激汗液产生来诊断患者的囊性纤维化的方法。格隆溴铵在US20100276329中也已用于治疗多汗症，有膀肌过度活动症及用于手术前治疗。目前已经公开的盐有，乙酸盐(US5976499)、甲苯磺酸盐(US9006462)、草酸盐(US5403588)、硫酸氢盐(US5460820)、苯甲酸盐(US4899739)或乙二酸盐(US5122383)，形式。格隆溴铵的半衰期短，为0.6～1.2小时。由于不同剂型及药物组合物要求药物活性物质((API)在化学和物理上都必须是稳定的，因此我们进行了一些研究，以提供更合适的新API形式。CN109044965是本专利技术人专利技术的格隆溴铵在滴眼剂专利技术的运用并初步取得了成功，但是，格隆溴铵在中性及偏碱性条件下很不稳定，严重限制了眼科用药的发展。对于所有的药品而言，制成相应的制剂之后各项指标合格包括药品标示含量和杂质含量、药品稳定性好，都是必不可少的条件。对于需要在眼部应用的药物而言，在眼部应用的刺激性小、耐受性好、对眼部组织没有毒性作用，更是不可或缺。pH值对滴眼剂有重要的影响，由于pH值不当而引起的刺激性，可增加泪液的分泌，导致药物迅速流失，甚至损伤角膜。pH7.4的溶液对眼刺激性最小，PH6～8时无不舒适感觉。但许多药物在中性或偏碱性的情况下不稳定，格隆溴铵就是如此。另一方面，控制适宜的pH值，可增加药物的治疗效果。许多药物，特别是生物碱的盐，在适宜的pH范围内(pH7或7以上)呈不解离的游离盐基，游离的盐基是脂溶性的，能通过角膜渗透入内部，从而提高疗效。适宜的盐可以在不改变基本化学结构的基础上通过改变药物的理化性质进而影响其作为药物的适当性。盐的形成提供了改变药物理化性质及生物学特性而不改变其化学结构的手段。盐形式可以对药物的性质产生剧烈的影响。适宜的盐的选择部分由结晶结构的收率、速率和产量的决定。此外，盐形式的吸水性、稳定性、溶解性和加工特性是重要的方面。具有多方面性质的适宜组合的盐形式的鉴定可能是困难的。鉴于具有良好药学性质的酸加成盐对药物的临床应用相当重要，因此继续寻找新类型的药学上可接受的格隆溴铵替代盐十分必要。经研究，我们惊喜的发现格隆溴铵的溴酸盐用甲硫酸及牛磺酸替代，所形成的复合物制备简便、水溶性好、稳定性好及流动性好，尤其具有适合滴眼液的pH，是格隆溴铵替代物的一种优良药用形式。三、
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的、具有优良药学性质的格隆溴铵替代物的药用复合物，即一种结构式(I)及式(II)所示的格隆溴铵替代物：其中，所述的式(I)化合物的化学名为3-[(环戊基羟基苯乙酰)氧]-1,1-二甲基吡咯烷甲基硫酸盐；式(II)化合物的化学名为3-[(环戊基羟基苯乙酰)氧]-1,1-二甲基吡咯烷牛磺酸盐本专利技术的另一目的在于提供式(I)及式(II)所示的格隆溴铵替代物的制备方法，其中式(I)的化合物制备方法包含以下反应：步骤b反应溶剂选自丙酮、甲基异丁酮、N-甲基吡咯烷酮、无水乙醇中的一种或几种，优选丙酮；式(II)的化合物制备方法包含以下反应：其中步骤a反应溶剂选自丙酮或甲基异丁酮，步骤b的反应溶剂选自乙腈。本专利技术的再一目的在于提供一种结构式(I)及式(II)所示的格隆溴铵替代物的药物组合物，其含有治疗有效剂量的式(I)及式(II)所述的化合物作为活性成分及药学上可以接受的载体或赋形剂，本专利技术提供的临床制剂为滴眼液、眼用凝胶、注射液、吸入剂。作为滴眼液，药物在眼部的刺激性大小与药物的pH、浓度和渗透压密切相关。pH值对滴眼剂有很重要的影响：不但影响药物的解离度、溶液的稳定性和角膜通透性，也影响药物对眼部的刺激性。每一种药物在泪液生理环境下解离型与未解离型的浓度比，对药物的稳定性和角膜通透性起决定性作用，这个比值取决于药物本身的解离常数(pHa)和环境的pH值。在溶液中，解离型药物比例越高，溶液越稳定；但解离型药物容易被角膜上皮的“离子屏障”阻挡，角膜通透性较低。而非解离型药物比例越高，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构式(I)及式(II)所示的格隆溴铵替代物：/n

【技术特征摘要】
1.一种结构式(I)及式(II)所示的格隆溴铵替代物：





2.一种结构式(I)及式(II)所示的格隆溴铵替代物，其特征在于所述的式(I)化合物的化学名为3-[(环戊基羟基苯乙酰)氧]-1,1-二甲基吡咯烷甲基硫酸盐，式(II)化合物的化学名为3-[(环戊基羟基苯乙酰)氧]-1,1-二甲基吡咯烷牛磺酸盐。


3.权利要求式(I)的化合物制备方法，其特征在于包含以下反应：





4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中步骤b反应溶剂选自丙酮、甲基异丁酮、N-甲基吡咯烷酮、无水乙醇中的一种或几种。


5.权利要求式(II)的化合物制备方法，其特征在于包含以下反应：





6.根据权利要求5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐奎，刘逸凡，
申请(专利权)人：安徽省逸欣铭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34