4‑取代苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类新的4‑取代苯磺酰胺衍生物，即式（I）化合物，其具有良好的抗肿瘤活性，各个基团的定义详见说明书。此外，本发明专利技术还公开了该衍生物的制备方法以及含有该衍生物的药物组合物以及所述4‑取代苯磺酰胺衍生物和包含所述4‑取代苯磺酰胺衍生物的药物组合物作为抗肿瘤药物的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，更具体地说，涉及一种新的4-取代苯磺酰胺衍生物及 其制备方法和应用。
技术介绍
磺胺类药物是药物中重要的一类，由于其价格低廉，性质稳定，抗菌谱广，在临床 上是一类仅次于抗生素的常用抗菌药物。随着对磺胺类药物研究的不断深入，人们发现其 还有着更广泛的生活活性，如抗甲状腺、抗糖尿病、利尿、抗低血糖等，近年来，还有大量的 报道显示苯磺酰胺类化合物具有抗肿瘤活性，其中一些化合物已经进入临床前研究或临 床试验阶段。其中已经进入临床试验阶段的有：E7010(ABT-751)，E7070 (Indisulam) , 〇 这些苯磺胺类化合物大多数都是微管蛋白抑制剂和细胞周期抑制剂。通过药物结 合到微管蛋白的特定位点，干扰微管的聚合和解聚，进而影响细胞有丝分裂，干扰和阻断微 管功能的药物已被广泛应用于肿瘤的治疗中。目前，根据E7010设计的类似物主要有：1_苯 磺酰基吲哚类化合物，咔唑磺酰胺类化合物。根据E7070设计的类似物有：吡啶磺酰胺类 化合物，7-苯磺酰胺基吲唑类化合物。这些新设计的化合物抗肿瘤活性都有了明显的提高 , , , 〇 苯磺酰胺类化合物对多种肿瘤细胞都有明显的抑制活性，作用机理不同于已上市 微管抑制剂，因而设计合成具有更高抗肿瘤活性、毒副作用小、水溶性高的4-取代苯磺胺 类化合物，对于发展新类型的微管抑制剂类抗肿瘤药物，特别是能对抗临床常用药(长春碱 类、紫杉烷类等）耐药性的药物，具有特别重要的意义。
技术实现思路
本专利技术人经研究而制备一系列4-取代苯磺酰胺类衍生物，这些化合物具有抗肿 瘤的活性。 本专利技术的目的是提供新的4-取代苯磺酰胺衍生物。 本专利技术的另一个目的是提供上述衍生物的制备方法。 本专利技术的第三个目的是提供上述衍生物的应用。 本专利技术的第四个目的是提供含有上述衍生物的药物组合物及其应用。 本专利技术是通过如下技术方案而实施： -方面，本专利技术提供了新的4-取代苯磺酰胺衍生物，即式（I)化合物，或其药学上 可接受的酸盐或溶剂化物： 其中，n为0至2的整数； R1选自氢、卤素(如氟，氯、溴或碘)、C1-C4烷氧基，优选为氢； R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、硝基、氰基、甲磺酰基、卤素(如氟、氯、溴或碘)、 C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；优选地，R 3和R4各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤 素（如氟、氯、溴或碘）或氢，而R 2和R5都为氢；更优选地，R3和R4其中一个为C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基或卤素(如氟、氯、溴或碘)，而另一个为氢，R 2和R5都为氢； X 为-C(R6R7)_、羰基、0、S(O)2 或 S ; Y 为-CH2-、0 或-N (R8)-; Z为氧或硫； W为氮或-CH-基团； M选自C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C2-C6直链或支链烯基；优选地，M 为C1-C4的直链或支链烷基或环丙基； R6和R7各自独立地选自氢、C1-C4烷基，或者R 6和R7与所连接碳原子一起形成 C3-C8环烷基； ^选自氢或C1-C4烷基。 在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供了一种新的4-取代苯磺酰胺衍生 物，即式（I)化合物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物： 其中，n为0至2的整数； R1选自氢、卤素(如氟，氯、溴或碘)、C1_C4烷氧基，优选为氢； R2、R3、R4和R5各自独立的选自氢、硝基、氰基、甲磺酰基、卤素(如氟、氯、溴或碘)、 C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；优选地，R 3和R4各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤 素（如氟、氯、溴或碘）或氢，而R 2和R5都为氢；更优选地，R3和R4其中一个为C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基或卤素(如氟、氯、溴或碘)，而另一个为氢，R 2和R5都为氢； 当n=0时，X选自-C(R6R7)-或羰基，而Y选自-CH 2-或-N(R8)-;或，当n=l时，X选 自 0、S 或-C(R6R7)-,而 Y 选自-CH2-;或，当 n=2 时，X 选自 0、3、3(0)2或-(：0^7)-，而￥选 自-CH2-、0 或-N (R8)-; Z选自氧或硫； W选自氮或-CH-基团； M选自C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C2-C6直链或支链烯基；优选地，M 为C1-C4的直链或支链烷基或环丙基； R6和R7各自独立地选自氢、C1-C4烷基，或者R 6和R7与所连接碳原子一起形成 C3-C8环烷基； ^选自氢或C1-C4烷基。 在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供了一种新的4-取代苯磺酰胺衍生 物，即式（I)化合物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物： 其中，n=0; R1选自氢、卤素(如氟，氯、溴或碘)、C1_C4烷氧基，优选为氢； R2、R3、R4和R5各自独立的选自氢、硝基、氰基、甲磺酰基、卤素(如氟、氯、溴或碘)、 C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；优选地，R3和R4各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤 素（如氟、氯、溴或碘）或氢，而R 2和R5都为氢；更优选地，R3和R4其中一个为C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基或卤素(如氟、氯、溴或碘)，而另一个为氢，R 2和R5都为氢； X 选自-C (R6R7)-或羰基，而 Y 选自-CH2-或-N (R8)-; Z选自氧或硫； W选自氮或-CH-基团； M选自C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C2-C6直链或支链烯基；优选地，M 为C1-C4的直链或支链烷基或环丙基； R6和R7各自独立地选自氢、C1-C4烷基，或者R 6和R7与所连接碳原子一起形成 C3-C8环烷基； ^选自氢或C1-C4烷基。 在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供了一种新的4-取代苯磺酰胺衍生 物，即式（I)化合物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物： 其中，n为 1; R1选自氢、卤素(如氟，氯、溴或碘)、C1-C4烷氧基，优选为氢； R2、R3、RjPR5各自独立的选自氢、硝基、氰基、甲磺酰基、卤素(如氟、氯、溴或碘)、 C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；优选地，R 3和R4各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤 素（如氟、氯、溴或碘）或氢，而R 2和R5都为氢；更优选地，R3和R4其中一个为C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基或卤素(如氟、氯、溴或碘)，而另一个为氢，R 2和R5都为氢； X 选自 0、S 或-C (R6R7) _，而 Y 选自-CH2-; Z选自氧或硫； W选自氮或-CH-基团； M选自C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C2-C6直链或支链烯基；优选地，M 为C1-C4的直链或支链烷基或环丙基； R6和R7各自独立地选自氢、C1-C4烷基，或者R 6和R7与所连接碳原子一起形成 C3-C8环烷基； ^选自氢或C1-C4烷基。 在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供了一种新的4-取代苯磺酰胺衍生 物，即式（I)化合物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物： 其中，n 为 2; R1选自氢、卤素(如氟，氯、溴或碘)、C1_C4烷氧基，优选为氢； R2、R3、R4和R5各自独立的选自氢、硝基、氰基、甲磺酰基、卤素(如氟、氯、溴或碘)、 C1-C4烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑取代苯磺酰胺衍生物，如式（Ⅰ）所示，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物：其中，n为0至2的整数；R1选自氢、卤素、C1‑C4烷氧基，优选为氢；R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、硝基、氰基、甲磺酰基、卤素、C1‑C4烷基或C1‑C4烷氧基；优选地，R3和R4各自独立地为C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、卤素或氢，而R2和R5都为氢；X为‑C(R6R7)‑、羰基、O、S(O)2或S；Y为‑C(R6R7)‑、O或‑N(R8)‑；Z为氧或硫；W为氮或‑CH‑基团；M选自C1‑C6直链或支链烷基、C3‑C6环烷基、C2‑C6直链或支链烯基；优选地，M为C1‑C4的直链或支链烷基或环丙基；R6和R7各自独立地选自氢、C1‑C4烷基，或者R6和R7与所连接碳原子一起形成C3‑C8环烷基；R8选自氢或C1‑C4烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥豹，杨君，李中军，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11