2-苯氧基喹喔啉衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了2-苯氧基喹喔啉衍生物及其医药用途，其化学结构式如式I或Ⅱ所示：式中R1、R2选自：氢、C1～C2烷基；X1选自：氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X3选自：氢、C1～C2烷基或硝基；X4选自：氢、C1～C2烷基、甲氧基、氰基或氨基。本发明专利技术还涉及含有上述化合物的药物组合物及2-苯氧基喹喔啉衍生物在制备抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物，具体涉及一种2-苯氧基喹喔啉衍生物及其医药用途。
技术介绍
4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs，1999，16:287–296；Investigational New Drugs，1998，16:129–139；药学学报，2005，40(9):814-819]，其中XK469(2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基)丙酸)是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物，XK469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效，如结肠癌Colon38和乳腺癌等[J Med Chem，2001，44(11):1758-76]。2-苯氧基烷酰胺应用的中国专利技术专利如下：(1)2-[4-(苯并噁唑-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用，CN103086995A，2013.5.8公开；(2)2-(4-芳氧基苯氧基)烷酰胺及其应用，CN103086921A，2013.5.8公开；(3)2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用，CN103086985A，2013.5.8公开；(4)具有生物活性的N-氧基稠杂氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法，2013.1.31申请，CN201310038398.3；(5)N-(芳基烷基)芳氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法与应用，2013.7.2申请，CN201310274623.3；(6)N-(芳基烷氧基)芳氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法与应用，2013.7.2申请，CN201310273568.6。禽流感病毒(avian influenza virus，AIV)属于甲型流感病毒，可以分为16个H(H1-H16)亚型和9个N(N1-N9)亚型，在甲型流感病毒众多亚型中，H5和H7为高致病性禽流感病毒。至今发现能直接感染人的禽流感病毒亚型有H5N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2、H10N7、H7N9以及2013年12月在我国江西发现了新禽流感H10N9亚型。这些亚型的症状表现各不一样，主要可以表现为呼吸道症状、结膜炎，甚至死亡。其中高致病性H5N1亚型和2013年3月在人体上首次发现的新禽流感H7N9亚型尤为引人关注。1997年，在香港首次发现能直接感染人类的H5N1亚型。截止到2014年7月，全球共报告了人感染高致病性H5N1禽流感667例，其中死亡了393例。病例分布于16个国家，其中，我国发现了45例，死亡30例。大多数人感染H5N1禽流感病例为年轻人和儿童。2009爆发的H1N1流感病毒，导致了全球性的高速传播，对全球健康构成了严重的威胁。截止到2014年12月世界卫生组织(World Health Organization，WHO)公布的H1N1流感确诊131万多人，死亡14000多人。2013年3月，我国首次发现人感染H7N9禽流感病例，为全球首次发现的新禽流感病毒亚型。截止2015年1月25日，世界卫生组织公布的H7N9禽流感确诊494人，死亡221人。2-苯氧基喹喔啉衍生物对毒神经氨酸酶抑制活性没有报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对以上问题，提供一种化合物，其能够用于制备抗流感病毒药物。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种2-苯氧基喹喔啉衍生物，其化学结构式如式I或Ⅱ所示：式中R1、R2选自：氢、C1～C2烷基；X1选自：氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X3选自：氢、C1～C2烷基或硝基；X4选自：氢、C1～C2烷基、甲氧基、氰基或氨基。优选的方案中，所述的2-苯氧基喹喔啉衍生物的具体结构式为：本专利技术还涉及一种药物组合物，其中含有上述2-苯氧基喹喔啉衍生物及药学上可接受的载体。本专利技术还涉及所述的2-苯氧基喹喔啉衍生物在制备抗流感病毒药物中的应用。进一步地，本专利技术涉及所述的2-苯氧基喹喔啉衍生物在制备抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。本专利技术涉及的2-苯氧基喹喔啉衍生物的合成原料易得，制备方法简单，易于工业化 生产。具体实施方式下面结合具体实施，进一步阐明本专利技术。这些实施例应理解为仅用于说明本专利技术而不是用于限制本专利技术的保护范围。在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本专利技术权利要求书所限定的范围。实施例1:(R)-N-(3-氯吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺的制备 (R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰氯3.3mmol、二氯甲烷40mL，2-氨基-3-氯吡啶3.3mmol和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，搅拌10min，滴入三乙胺10mmol，回流5h，反应液倒入150ml冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得到(R)-N-(3-氯吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺，产率69.1％，m.p.168.3～173.4℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.75(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，4.93(q，J＝6.6Hz，1H，CH)，7.07～7.13(m，3H，2苯环-H、吡啶环-H)，7.26(d，J＝9.3Hz，2H，苯环-H)，7.58～7.76(m，3H，喹喔啉环-H、吡啶环-H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H，喹喔啉环-H)，8.46(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.8Hz，1H，喹喔啉环-H)，8.69(s，1H，喹喔啉环-H)，9.04(br.s，1H，NH)，LC-MS，m/z：455.0[M+H]+。实施例2:N-(5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺的制备 2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰氯3.3mmol、二氯甲烷40mL，2-氨基-5-硝基吡啶3.3mmol和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，搅拌10min，滴入三乙胺10mmol，回流7h，反应液倒入150ml冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得到N-(5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺，产率39.8％，m.p.165.8～166.5℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.72(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，4.90(q，J＝6.6Hz，1H，CH)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H，苯环-H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H，苯环-H)，7.59(dd，J1＝9.0，J2＝2.4Hz，1H，喹喔啉环-H)，7.66(d，J＝9.0，1H，喹喔啉环-H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H，喹喔啉环-H)，8.50(dd，J＝9.3，0.9Hz，1H， 吡啶环-H)，8.53(d，J＝9.3，1H，吡啶环-H)，8.69(s，1H，喹喔啉环-H)，9.17(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑苯氧基喹喔啉衍生物，其特征在于，其化学结构式如式I或Ⅱ所示：式中R1、R2选自：氢、C1～C2烷基；X1选自：氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X3选自：氢、C1～C2烷基或硝基；X4选自：氢、C1～C2烷基、甲氧基、氰基或氨基。

【技术特征摘要】
1.一种2-苯氧基喹喔啉衍生物，其特征在于，其化学结构式如式I或Ⅱ所示：
式中R1、R2选自：氢、C1～C2烷基；X1选自：氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、
C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X3选自：氢、C1～C2烷基或硝基；X4选自：氢、
C1～C2烷基、甲氧基、氰基或氨基。
2.根据权利要求1所述的2-苯氧基喹喔啉衍生物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘祈星，胡艾希，
申请(专利权)人：三峡大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42