取代苯亚甲基四氢萘酮类衍生物及制备方法、应用技术

本发明专利技术涉及取代苯亚甲基四氢萘酮类衍生物及其制备方法、应用，化学结构式如式(1)所示：式(1)中，X表示CHOH或C＝O，R表示H、OH、F、Cl、CN、CONH2、NO2、CH3、OCH3、NH2中的任一种。本发明专利技术中的合成路线可以在两个苯环上引入任意取代基团，从而为寻找活性更好的化合物消除了有机合成上的限制。当引入水溶性基团比如氨基等基团后，与先导化合物CA-4相比，可以大幅提高水溶性，有利于成药性的研究。另外当引入氨基，羟基等基团后，不仅提高了生物活性，并且可以在此基团的基础上制成前药，有利于开展体内活性的研究。本发明专利技术衍生物具有治疗卵巢癌、结肠癌、甲状腺癌及白血病的效果。

【技术实现步骤摘要】
取代苯亚甲基四氢萘酮类衍生物及制备方法、应用
本专利技术涉及药物
，具体地说，是取代苯亚甲基四氢萘酮类衍生物及制备方法、应用。
技术介绍
肿瘤，特别是恶性肿瘤，已严重威胁人类的健康。世界卫生组织(WHO)的发布的《全球癌症报告2014》显示，非洲、亚洲和中南美洲的发展中国家癌症发病形势最为严峻。2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡。其中，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9％和26.8％。该报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。尽管抗肿瘤药物为延长患者的生存时间以及改善其生命质量做出了很大贡献，但大多数药物均为细胞毒药物，其缺乏选择性会伤害大量的正常细胞，并且容易出现耐药性，所以，肿瘤血管靶向药物成为了研究热点。微管由微管蛋白和微管结合蛋白构成，是构成细胞骨架的主要成分。微管有聚合和解聚的动力学特性，在保持细胞形态、细胞的分裂增殖、细胞器的组成与运输及信号物质的传导方面发挥重要作用。以微管为靶点的抗肿瘤药物就是利用其动力学特性，或促进其解聚或抑制其聚合，从而达到直接影响细胞的有丝分裂，影响细胞的诸多正常生理功能，使细胞分裂停止于M期。研究表明微管存在3个不同的药物结合位点：紫杉醇位点、长春新碱位点和秋水仙碱位点。由于秋水仙碱位点空腔体积较小且相应抑制剂的结构较为简单，因而近年来关于其抑制剂的研究也备受关注。中国专利文献CN103130632A公开了一种1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途，制法为：将二甲氧基萘与金属钠在乙醇中回流，酸化后生成3,4-二氢-2-萘酮；将其溶于二氯甲烷，在乙酸哌啶催化下，室温搅拌反应，生成1-苯亚甲基-3,4-二氢-2-萘酮；然后将它溶于10％的二氯甲烷甲醇溶液中，加入硼氢化钠，还原即得。该专利技术的衍生物具有治疗白血病、抑制微管蛋白的作用，可治疗对细胞毒性活性有反应的癌症与异常血管生成有关的疾病癌。但是关于本专利技术的取代苯亚甲基四氢萘酮类衍生物及制备方法、应用目前还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种取代苯亚甲基四氢萘酮类衍生物。本专利技术的再一的目的是，提供一种取代苯亚甲基四氢萘酮类衍生物制备方法。本专利技术的另一的目的是，提供一种取代苯亚甲基四氢萘酮类衍生物的应用。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：一种化合物，所述的化合物化学结构式如式(1)所示：式(1)中，X表示CHOH或C＝O，R表示H、OH、F、Cl、CN、CONH2、NO2、CH3、OCH3、NH2中的任一种。优选地，所述的化合物化学结构式如式(2)所示：式(2)中，R表示H、OH、F、Cl、CN、CONH2、NO2、CH3、OCH3、NH2中的任一种。优选地，所述的化合物化学结构式如式(3)所示：式(3)中，R表示H、OH、F、Cl、CN、CONH2、NO2、CH3、OCH3、NH2中的任一种。优选地，所述的化合物化学结构式如式(4)所示：式(4)中，R表示H、OH、F、Cl、CN、CONH2、NO2、CH3、OCH3、NH2中的任一种。任一所述的化合物的盐类，所述的盐类为药理学上允许的盐。为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：所述的化合物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：(1)制备2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸与无水乙醇、浓H2SO4、甲苯反应，制得2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯；(2)制备2-(2-甲酰-3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯与POCl3、N-甲基甲酰苯胺反应，制得2-(2-甲酰-3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯；(3)制备3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯2-(2-甲酰-3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在甲苯中反应，制得3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯；(4)制备3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸乙酯3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯溶入甲醇中，与Pd/C和氢气反应，制得3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸乙酯；(5)制备2-羟基-5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-1-甲酸乙酯将NaH加入乙二醇二甲醚中，与3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液反应，制得2-羟基-5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-1-甲酸乙酯；(6)制备5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-2-酮2-羟基-5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-1-甲酸乙酯与HCl水溶液和乙醇反应，制得5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-2-酮；(7)制备产物在二氯甲烷中5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-2-酮、分子筛、醋酸和哌啶与对甲氧基苯甲醛或3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、3-氟-4-甲氧基苯甲醛、3-氯-4-甲氧基苯甲醛、3-氰基-4-甲氧基苯甲醛、3-氨基甲酰基-4-甲氧基苯甲醛、3-硝基-4-甲氧基苯甲醛、3-甲基-4-甲氧基苯甲醛、3-甲氧基-4-甲氧基苯甲醛反应，制得产物。所述的制备方法包括以下步骤：(1)制备2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸与无水乙醇、浓H2SO4、甲苯反应，制得2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯；(2)制备2-(2-甲酰-3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯与POCl3、N-甲基甲酰苯胺反应，制得2-(2-甲酰-3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯；(3)制备3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯2-(2-甲酰-3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在甲苯中反应，制得3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯；(4)制备3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸乙酯3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯溶入甲醇中，与Pd/C和氢气反应，制得3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸乙酯；(5)制备2-羟基-5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-1-甲酸乙酯将NaH加入乙二醇二甲醚中，与3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液反应，制得2-羟基-5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-1-甲酸乙酯；(6)制备5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-2-酮2-羟基-5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-1-甲酸乙酯与HCl水溶液和乙醇反应，制得5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-2-酮；(7)制备(E)-5,6,7-三甲氧基-1-(3-硝基-4-甲氧基苯亚甲基)-3,4-二氢萘-2-酮在二氯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，所述的化合物化学结构式如式(1)所示：式(1)中，X表示CHOH或C＝O，R表示H、OH、F、Cl、CN、CONH2、NO2、CH3、OCH3、NH2中的任一种。

【技术特征摘要】
1.式(2)所示化合物的制备方法，式(2)中，R表示H、OH、F、Cl、CN、CONH2、NO2、CH3、OCH3中的任一种，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：(1)制备2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸与无水乙醇、浓H2SO4、甲苯反应，制得2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯；(2)制备2-(2-甲酰-3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯与POCl3、N-甲基甲酰苯胺反应，制得2-(2-甲酰-3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯；(3)制备3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯2-(2-甲酰-3,4,5-三甲氧基苯基)乙酸乙酯和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在甲苯中反应，制得3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯；(4)制备3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸乙酯3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯溶入甲醇中，与Pd/C和氢气反应，制得3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸乙酯；(5)制备2-羟基-5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-1-甲酸乙酯将NaH加入乙二醇二甲醚中，与3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基)-2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液反应，制得2-羟基-5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-1-甲酸乙酯；(6)制备5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-2-酮2-羟基-5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-1-甲酸乙酯与HCl水溶液和乙醇反应，制得5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-2-酮；(7)制备产物在二氯甲烷中5,6,7-三甲氧基-3,4-二氢萘-2-酮、分子筛、醋酸和哌啶与对甲氧基苯甲醛或3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、3-氟-4-甲氧基苯甲醛、3-氯-4-甲氧基苯甲醛、3-氰基-4-甲氧基苯甲醛、3-氨基甲酰基-4-甲氧基苯甲醛、3-硝基-4-甲氧基苯甲醛、3-甲基-4-甲氧基苯甲醛、3-甲氧基-4-甲氧基苯甲醛反应，制得产物。2.式(2)所示化合物的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱驹，周有骏，郑灿辉，蒋骏航，吕加国，刘嘉，周浩，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31