杂环取代的苯乙烯基-4-苯基吡啶衍生物及其制法与医药上的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种杂环取代的苯乙烯基‑4‑苯基吡啶衍生物及其制法和作为PD‑1/PD‑L1抑制剂的应用。具体地，本发明专利技术公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

【技术实现步骤摘要】
杂环取代的苯乙烯基-4-苯基吡啶衍生物及其制法与医药上的用途
本专利技术属于医药
具体地，本专利技术特别涉及一种杂环取代的苯乙烯基-4-苯基吡啶衍生物及其制法和作为PD-1/PD-L1抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
技术介绍
程序性细胞死亡-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其与它的两种配体，PD-L1或PD-L2相互作用时递送负性信号。PD-1和其配体广泛表达并且与其他CD28成员相比，在T细胞活化和耐受方面发挥更宽范围的免疫调节作用。PD-1和其配体参与减弱感染性免疫和肿瘤免疫，并且促进慢性感染和肿瘤进展。PD-1和其配体的生物学重要性提示了PD-1通路的操作对各种人类疾病的治疗可能性(ArielPedoeem等人，CurrTopMicrobiolImmunol.(2011)；350：17-37)。T细胞活化和功能失调依赖于直接和调节的受体。基于它们的功能结果，共信号转导分子可以分为共刺激剂和共抑制剂，其正面和负面控制T细胞应答的启动、生长、分化和功能成熟(LiShi，等人，JournalofHematology&Oncology2013，6：74)。阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点通路的治疗性抗体阻止T细胞下调并且促进针对癌症的免疫应答。多种PD-1通路抑制剂在临床实验的各个阶段显示出强烈的活性(RDHarvey，ClinicalPharmacology&Therapeutics(2014)；962，214-223)。程序性死亡-1(PD-1)是T细胞主要表达的共受体。PD-1与其配体，PD-L1或PD-L2的结合，对于免疫系统的生理调节至关重要。PD-1信号传导通路的主要功能作用是抑制自反应性T细胞，其用于保护免于自身免疫性疾病。因此PD-1通路的消除可以导致免疫耐受的破坏，其可以最终导致发展出病理性自身免疫。相反，肿瘤细胞有时可以指定PD-1通路逃脱免疫监督机制。因此，阻断PD-1通路已经变为癌症治疗的有吸引力的靶点。目前的方法包括六种药剂，其是靶向PD-1和PD-L1的中和抗体或融合蛋白。多于四十个临床试验在进行中，以更好地定义PD-1阻断在多种肿瘤类型中的作用(Hyun-TakJin等人，ClinicalImmunology(Amsterdam，Netherlands)(2014)，153(1)，145-152)。国际申请WO01/14557、WO02/079499、WO2002/086083、WO03/042402、WO2004/004771、WO2004/056875、WO2006121168、WO2008156712、WO2010077634、WO2011066389、WO2014055897、WO2014059173、WO2014100079和美国专利US08735553报道了PD-1或PD-L1抑制性抗体或融合蛋白。此外，国际申请WO2011161699、WO2012/168944、WO2013144704和WO2013132317报道了能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的肽或肽类化合物。然而，对PD-1通路的更有效、更好和/或选择性的免疫调节剂，仍然存在需要。本专利技术提供杂环取代的苯乙烯基-4-苯基吡啶衍生物，这些化合物能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种结构新颖的可作为PD-1/PD-L1抑制剂的化合物。本专利技术第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：式中，Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；Z4为N或CR4；RA为C6-10芳基、具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳基、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；所述C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa0Rb0、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NRa0Rb0；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为氢、卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa1Rb1、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NRa1Rb1；其中Ra1、Rb1各自独立地为氢或C1-3烷基；Rc、Rd各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基甲基；Ra为C3-6环烷基或-(CRa2Rb2)m-R0；Rb为氢或C1-3烷基；或者Ra、Rb与相连氮原子连接形成5或6元饱和单杂环；所述5或6元饱和单杂环具有1或2个独立选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：羧基、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基甲基；Ra2、Rb2各自独立地为氢、羟基、羧基或C1-3烷基；R0为C1-3烷基、羟基、羧基、-NHC(O)CH3、吡咯酮基、-(OCH2CH2)p-NH2；m为1、2或3；p为1、2或3；L为一个键、NH、O、S、S(O)或S(O)2；n为1、2或3；Re、Rf相同或不同，各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、羧基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基或C1-3烷基；RB为具有1或2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4至6元饱和单杂环；具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳基、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；所述4至6元饱和单杂环、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2或3个独立选自S组的取代基取代，S组取代基选自：卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa3Rb3、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NRa3Rb3；其中Ra3、Rb3各自独立地为氢或C1-3烷基。在另一优选例中，S组取代基选自：氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：/n

【技术特征摘要】
20190617 CN 20191052207821.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：



式中，
Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；Z4为N或CR4；
RA为C6-10芳基、具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳基、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；所述C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa0Rb0、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NRa0Rb0；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为氢、卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa1Rb1、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基或-SO2NRa1Rb1；其中Ra1、Rb1各自独立地为氢或C1-3烷基
Rc、Rd各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基或羧基甲基；
Ra为C3-6环烷基或-(CRa2Rb2)m-R0；Rb为氢或C1-3烷基；
或者Ra、Rb与相连氮原子连接形成5或6元饱和单杂环；所述5或6元饱和单杂环具有1或2个独立选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：羧基、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基或羧基甲基；
Ra2、Rb2各自独立地为氢、羟基、羧基或C1-3烷基；
R0为C1-3烷基、羟基、羧基、-NHC(O)CH3、吡咯酮基、-(OCH2CH2)p-NH2；
m为1、2或3；p为1、2或3；
L为一个键、NH、O、S、S(O)或S(O)2；
n为1、2或3；
Re、Rf相同或不同，各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、羧基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基或C1-3烷基；
RB为具有1或2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4至6元饱和单杂环；具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元单环杂芳基、具有1到5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基；所述4至6元饱和单杂环、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2或3个独立选自S组的取代基取代，S组取代基选自：卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa3Rb3、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NRa3Rb3；其中Ra3、Rb3各自独立地为氢或C1-3烷基。


2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，RB为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或吡啶，所述的氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、吡啶为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2。


3.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为N。


4.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，R1为卤素、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、-CONRa1Rb1、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2NRa1Rb1；其中Ra1、Rb1各自独立地为氢或C1-3烷基；R2、R3为氢。


5.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，R1、R2、R3各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰基、羟基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力锋，朱卫星，陈永刚，黄栋，关慧平，
申请(专利权)人：上海海雁医药科技有限公司，扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31