作为Wnt信号转导通路的抑制剂的吡唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一类新的作为Wnt信号通路抑制剂的化合物。最佳化合物显示出低的微摩尔范围内的效力和高有效率(>80％)，以及良好的微粒体稳定性。此外，化合物的体外表征在各种抗癌分析中显示出有前景的效果。最后，体内表征显示在乳腺组织中的高累积。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为Wnt信号转导通路的抑制剂的吡唑衍生物
本专利技术涉及作为Wnt信号转导通路抑制剂的一类新的化合物。具体而言，本专利技术涉及这类化合物在治疗癌症(如三阴性乳腺癌)中的用途。此外，本专利技术涉及包含这些Wnt通路抑制剂的组合物及其医学用途。
技术介绍
众所周知，Wnt信号转导通路与多种癌症有关。例如，乳腺癌是世界范围内女性最常被诊断出的和主要死亡原因的癌症。它通常分为三个主要亚型：非互斥的ER+(75％)和HER2+(20％)乳腺癌和TNBC(15％)。尽管TNBC所占的比例最小，但由于其侵袭性、快速增长和复发性，它不成比例地造成了高的乳腺癌死亡率。其特征在于缺乏雌激素、黄体酮和人表皮生长因子受体2(HER2)，这些受体都是目前可获得的药物的靶标。因此，TNBC患者只能依靠手术、放疗和化疗，并且迫切需要新的靶向治疗。Wnt通路抑制剂有可能被用作一般的抗癌药物，特别是针对乳腺癌，如TNBC(三阴性乳腺癌)。这种信号转导途径是动物胚胎发育所涉及的重要途径之一，在此过程中，它具有许多作用，包括调节细胞增殖和分化。然而，在健康的成人组织中，它基本上是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180302 EP 18159649.51.式(I)的化合物



其中
X选自由如下组成的组：N和CH，
L1、L2和L4独立地选自由如下组成的组：键，任选取代的C1-C8亚烷基，任选取代的C2-C8亚烯基，任选取代的C2-C8亚炔基，其任选包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、酯、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺、酮和其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合，条件是，如果L4是键，那么L2不是键，
R1和R2独立地选自由如下组成的组：H、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，
Ar3和Ar4独立地选自由如下组成的组：任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。


2.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的芳基选自6元或10元芳基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述任选取代的杂芳基选自5元、6元、9元或10元杂芳基，其中杂原子的数目为1-3，并且其中所述杂原子独立地选自由如下组成的组：N、S和O。


4.根据前述任一项权利要求中所述的化合物，其中所述芳基和杂芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、苯基、氨基(-NH2)、叠氮基(-N3)、偶氮C1-C10烷基(-N2-烷基)、氰酰基(-OCN)、异氰酸根(-NCO)、硝氧基(-ONO2)、-CH2NH(C1-C10烷基)、CH2N(C1-C10烷基)2、氨基烷基(-NH(C1-C10烷基)、–N(C1-C10烷基)2、(-N+(C1-C10烷基)3)、1,3-或1,4-二氧基、吗啡酚基、氰基(-CN)、异氰基(-NC)、亚硝基(-NO)、CONH2、CONH(C1-C10烷基)、CON(C1-C10烷基)2、羟基(-OH)、过氧氢基(-OOH)、C1-C10过氧烷基(-OO-烷基)、C1-C10烷基羟基(-烷基-OH)、C1-C10烷氧基(-O-烷基)、羧酸(-COOH)、C1-C10烷基酯(-COO-烷基)、氧杂环丁烷基、C1-C10烷基酰基(-CO-烷基)、氨基甲酰氧基(-OC(O)NH2)、-OC(O)NH(C1-C10烷基)、-OC(O)N(C1-C10烷基)2、磺酰基(-SH)、C1-C10烷基硫醚(-S-烷基)、C1-C10烷基硫代酯(-C(O)S-烷基)、亚磺酸(-SO2H)、硫代羧酸(-C(O)SH)、磺酸(-SO3H)、C1-C10烷基磺酸酯(-SO3-烷基)、磷酸酯(-OPO(OH)2)、膦酸(-PO(OH)2)、C1-C10烷基膦酸酯(-PO(O-烷基)2)、次膦酸(-P(O)(H)OH)、SO2NH2、异羟肟酸(-CONHOH)、C1-C10烷基磺酰脲(-NHCONHSO2(烷基))、C1-C10酰基磺酰胺(-SO2-NHCO-(烷基)、羟基胺(-NHOH)、硝基(-NO2)、亚氨基(-N＝CH2)、具有1-3个卤素原子的甲基卤化物和卤素；其中当相邻时，所述C1-C10烷基和/或所述C1-C10烷氧基中的两个可以与桥构件Z连接，其中Z是-(CH2)n-，并且n是1-6的整数。


5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，L1、L2和L4被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、苯基、氨基(-NH2)、叠氮基(-N3)、偶氮C1-C10烷基(-N2-烷基)、氰酰基(-OCN)、异氰酸根(-NCO)、硝氧基(-ONO2)、-CH2NH(C1-C10烷基)、CH2N(C1-C10烷基)2、氨基烷基(-NH(C1-C10烷基)、–N(C1-C10烷基)2、(-N+(C1-C10烷基)3)、1,3-或1,4-二氧基、吗啡酚基、氰基(-CN)、异氰基(-NC)、亚硝基(-NO)、CONH2、CONH(C1-C10烷基)、CON(C1-C10烷基)2、羟基(-OH)、过氧氢基(-OOH)、C1-C10过氧烷基(-OO-烷基)、C1-C10烷基羟基(-烷基-OH)、C1-C10烷氧基(-O-烷基)、羧酸(-COOH)、C1-C10烷基酯(-COO-烷基)、氧杂环丁烷基、C1-C10烷基酰基(-CO-烷基)、氨基甲酰氧基(-OC(O)NH2)、-OC(O)NH(C1-C10烷基)、-OC(O)N(C1-C10烷基)2、磺酰基(-SH)、C1-C10烷基硫醚(-S-烷基)、C1-C10烷基硫代酯(-C(O)S-烷基)、亚磺酸(-SO2H)、硫代羧酸(-C(O)SH)、磺酸(-SO3H)、C1-C10烷基磺酸酯(-SO3-烷基)、磷酸酯(-OPO(OH)2)、膦酸(-PO(OH)2)、C1-C10烷基膦酸酯(-PO(O-烷基)2)、次膦酸(-P(O)(H)OH)、SO2NH2、异羟肟酸(-CONHOH)、C1-C10烷基磺酰脲(-NHCONHSO2(烷基))、C1-C10酰基磺酰胺(-SO2-NHCO-(烷基)、羟基胺(-NHOH)、硝基(-NO2)、亚氨基(-N＝CH2)、具有1-3个卤素原子的甲基卤化物和卤素；其中当相邻时，所述C1-C10烷基和/或所述C1-C10烷氧基中的两个可以与桥构件Z连接，其中Z是-(CH2)n-，并且n是1-6的整数...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗拉基米尔·L·卡塔涅夫，亚历克西·科瓦尔，
申请(专利权)人：洛桑大学，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH