用作抗菌剂的杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(1)化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物及其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及能够治疗难以用现有药物化合物治疗的细菌感染的抗菌药物化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作抗菌剂的杂环化合物专利
本专利技术涉及抗菌药物化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、络合物、水合物、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其用于治疗细菌介导的疾病或病症的用途。本专利技术还涉及能够治疗难以用现有药物化合物治疗的细菌感染的抗菌药物化合物。此外，本专利技术涉及此类化合物、其互变异构形式、与其合成相关的新中间体的制备方法。专利技术背景抗菌药物耐药性是世界范围的问题，临床和非临床环境中抗菌药物耐药性的增长速率对全球人类健康具有显著的威胁。多药耐药性已经在一些病原体例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)和铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)中变得普遍。在这些细菌中，金黄色葡萄球菌(一种革兰氏阳性细菌)是主要的问题，因为它具有适应环境条件的潜能和能力。耐甲氧西林(Methicillin)金黄色葡萄球菌(MRSA)是众所周知的一组耐药菌株，并已达到了大流行比例。尽管不太广泛，但抗生素耐药性革兰氏阴性菌株，例如大肠杆菌NDM-1(新德里金属B内酰胺酶1)或肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumonia)NDM-1非常难以治疗。通常只有昂贵的抗生素如万古霉素和粘菌素对这些菌株有效。现已发现用于治疗和预防细菌感染的抗菌药物具有有限的效果。此外，仍然需要鉴定具有有效抗菌活性并具有降低的发展耐药性潜能的新化合物，其对抵抗目前可用的抗生素的治疗的细菌感染具有改善的功效，或其对靶微生物具有选择性。世界卫生组织认为抗微生物耐药性是对人类健康的三大威胁之一。为了解决这种耐药性的问题，必须开发靶向细菌中关键途径的新的化学类型。细菌II型拓扑异构酶包括DNA促旋酶和拓扑异构酶IV(TopoIV)，它们是同时存在于几乎所有原核细胞中的异四聚体酶。这两种酶对于DNA复制是必需的，因此对于细菌细胞生长和分裂是必需的。细菌II型拓扑异构酶被证明是抗细菌靶，特别是属于氟喹诺酮类的化合物的抗细菌靶。它们是广谱抗菌药物，其在治疗细菌感染，尤其是医院获得性感染和其中怀疑对其它类型的抗菌药物具有耐药性的感染中起重要作用。氟喹诺酮类通过抑制DNA促旋酶和拓扑异构酶IV起作用。然而，近年来由于改变药物靶向DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的活性位点或药物积累的突变，出现了对氟喹诺酮类的耐药性。此外，对喹诺酮的耐药性可以由产生Qnr蛋白的质粒介导，其保护喹诺酮靶免于抑制(G.A.Jacoby,CID,2005:41,Suppl.2，SD120-S126)。不管喹诺酮类药物在抗细菌化疗中的长期治疗成功，在细菌病原体中喹诺酮类药物诱导的耐药性的新形式不断出现，表明这些药物在抗细菌治疗中降低或甚至完全无效。新型细菌拓扑异构酶抑制剂(NBTI)代表非喹诺酮DNA促旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂的新兴类别。NBTI分子结合到与DNA促旋酶/拓扑异构酶IV的催化中心不同但与其相邻的位点，所述催化中心被喹诺酮类占据(JAntimicrobChemother71:1905-1913,2016)。因此，NBTI化合物保留了对氟喹诺酮耐药性(FQR)分离物的效力。NBTI已经显示出在催化循环的与氟喹诺酮类不同的阶段期间与II型拓扑异构酶结合。两者都通过相互作用结合至蛋白质-DNA复合物，但是与氟喹诺酮类(氟喹诺酮类结合至酶，以其催化酪氨酸与断裂的双链DNA结合)相反，NBTI在完整的、未断裂的DNA存在下结合至酶。药物化学家已经进行了十多年的努力以开发具有良好的体外/体内效力和清洁毒性特征的NBTI类抗菌剂，但是迄今为止还没有来自NBTI类的候选物进入市场。由于被称为hERG毒性的高心脏毒性潜能，渐进性NBTI的数目从临床试验中断。只有一个候选者(Gepotidacin)处于用于治疗ABSSSI和Gonorohiae的II期临床试验。来自VitasPharma的研究人员(WO2018172925)报道了具有3-硝基-4-甲基苯基尾片的实例VT-03-00065。化合物显示对革兰氏阳性的金黄色葡萄球菌-ATCC29213(MIC:0.25μg/ml)的潜在活性，但对肺炎链球菌ATCC6301(MIC:4μg/ml)具有中等活性，且在各菌株中对选自粪肠球菌ATCC29212、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)ATCC8176、大肠杆菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC700603(MIC>32μg/ml)的革兰氏阴性菌株无效。在同一专利申请中，报道了另外两个具有双环尾片的实例VT-03-00042和VT-03-00043。这两个化合物在所有三种菌株中对金黄色葡萄球菌-ATCC29231、MRSAATCC-33591和大肠杆菌ATCC25922都是无效的，其中MIC值≥16μg/ml。Glaxo的研究者在专利申请WO2008009700中报道了化合物15A。实施例54显示针对结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)的MIC值。(JournalofMedicinalChemistry2014,57,4889-4905)实施例15A进行了大量的努力以发现新的NBTI类抗菌剂，但是直到目前为止它们都没有进入市场。因此，迫切需要开发新的、有效的、安全的和成本有效的抗菌剂，其将对抗广谱和难以治疗的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体。本文公开了新的式(1)的广谱抗菌化合物，其对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株具有活性并且可用于治疗由于革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌引起的感染而发展的疾病或病症。
技术实现思路
本专利技术提供了对革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体具有活性的化合物及其用于治疗感染的用途。新化合物由如下给出的通式(1)定义。本专利技术的化合物可用于通过调节病原体来治疗人体或动物体。因此，本专利技术的化合物适于治疗/减轻/调节或预防多种感染性疾病。优选的实施方案本专利技术的主要目的是提供新的通式(1)化合物、它们的互变异构形式、在它们的合成中涉及的新的中间体、它们的药学上可接受的盐、它们在药学上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物或它们的混合物，其适于治疗感染性疾病。在一个实施方案中提供了用于制备通式(1)的新化合物、它们的互变异构形式、对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物或同位素变体的方法，在它们的合成中涉及的新中间体，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物的方法。在另一个实施方案中提供了药物组合物，其包含通式(1)化合物、它们的互变异构形式、对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物或同位素变体，它们的药学上可接受的盐、溶剂化物以及它们的具有药学上可接受的载体、溶剂、稀释剂、赋形剂和在它们的制备中常用的其它介质的混合物。在另一个实施方案中提供了本专利技术的新化合物通过向哺乳动物施用治疗有效且非毒性量的式(1)化合物或它们的药学上可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180129 IN 2018210032321.式(I)化合物，



其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或其同位素变体；
其中，
A为任选取代的杂环，其选自



Z选自CN或F
X选自CH或N，条件是每当Z是F时，X是CH。


2.如权利要求1所述的式(1)化合物，其可以选自
1-(2-(4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
2-氧代-1-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
2-氧代-1-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
6-(((1-(2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；
6-(((1-(2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
4-(2-(4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈；
3-氧代-4-(2-(4-(((...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉吉夫·莎玛，普拉文·艾尔，吉加尔·德赛，桑杰·S·库玛，
申请(专利权)人：卡地拉健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN