本发明专利技术提供一种阿哌沙班药物中间体的合成方法。本发明专利技术中使用硫化钠来还原化合物2中的硝基，利用5-氯戊酰基保护氨基，更能简便直接地完成阿哌沙班的合成。本发明专利技术采用一锅法的新合成方法，其反应条件温和，安全系数高，可操作性强，工艺简单易于工业化，并且可以得到高纯度的中间体化合物14-1，从而更加容易合成得到高纯度超低杂质含量的阿哌沙班。同时，本发明专利技术提供的一种有效的用于制备阿哌沙班关键中间体的新合成方法，可以提高反应效率、降低生产成本，避免使用昂贵试剂和苛刻的反应条件。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种合成方法，尤其涉及一种合成抗凝血药阿哌沙班中间体的新方 法。
技术介绍
阿哌沙班（Apixaban，ELIQUIS)是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂，是百时 美施贵宝和辉瑞联合开发的新一代口服抗凝新药。其作为一种新型的口服Xa因子抑制剂， 无需进行常规出凝血功能监测，使用方便，可用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者， 预防静脉血栓栓塞症。有专家认为阿哌沙班是最好的华法林替代产品。阿哌沙班与用了几 十年的华法林相比，其抗凝作用使中风风险降低了 21%，大出血降低了 31%，死亡率下降 了 11 %，安全性和有效性均超出同类药物。因此，普遍认为阿哌沙班将在预防中风的血管稀 释剂市场上占据领导地位。 关于阿哌沙班的合成，已有文献报道了多种合成方法，归结起来主要有以下几种。 文献（Synth.Comm.，2013, 72)报道的方法使用价格便宜的对硝基苯胺为原料，合成化合物 2 (请见附图1)。化合物2与化合物3的偶联反应合成化合物4。化合物4在催化剂钯碳 作用下通过氢化还原得到关键中间体1。化合物5经两步反应即可合成阿哌沙班。这一方 法，需要使用价格昂贵的钯催化剂，同时氢化反应对设备要求高，氢气的使用也存在安全隐 患。也有报道用铁粉还原化合物4来合成化合物1。但是铁粉还原后处理困难，同时产生的 铁泥对环境污染大。 上述合成路线如下：【主权项】1. 一种药物中间体的合成方法，其特征在于，所述药物中间体为下列（化合物1)， 其合成路线如下：其中，化合物3为：具体合成步骤包括： 步骤1、提供化合物1-(4-硝基苯基）哌啶酮； 步骤2、1_(4_硝基苯基）哌啶酮在五氯化磷作用下，a位二氯取代，再与吗啉进行缩 合-消除反应，即得化合物2; 步骤3、化合物2使用硫化钠水合物还原，即得化合物6 ; 步骤4、化合物6在三乙胺的存在下，在氮气保护下，使用乙酰氯保护氨基，即得化合物 12 ； 步骤5、将化合物12与化合物3在三乙胺、碘化钾的作用下，在氮气保护下进行环 合-消除反应，即得化合物13; 步骤6、化合物13在盐酸的作用下，消除吗啉环，即得化合物14 ; 步骤7、化合物14进行脱氨基保护，即得化合物1。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4中所述化合物6氨基保护基团 选自乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、丙酰基、氯乙酰基中的任意一种。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤4中使用5-氯乙酰氯作为氨基 保护基团，具有合成路线如下：具体合成步骤为： 步骤4-1、化合物6与5-氯乙酰氯在三乙胺的作用下，在氮气保护下，生成化合物12-1 ； 步骤5-1、化合物12-1与化合物3在三乙胺、碘化钾的作用下，在氮气保护下，进行环 合-消除反应，即得化合物13-1 ; 步骤6-1、化合物13-1在盐酸的作用下，消除吗啉环，即得化合物14-1。 步骤7-1、化合物14-1进行脱氨基保护，即得化合物1。4. 根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步骤1是以对硝基苯胺为原料， 在三乙胺存在下，在氮气保护下，与5-氯戊酰氯在-5°C至5°C下反应，然后在叔丁醇钾作用 下自身环合得到化合物1_(4_硝基苯基）哌啶酮。5. 根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步骤1、步骤4或步骤4-1在反 应过程中使用四氢呋喃作为溶剂，所述步骤5或步骤5-1、步骤6或步骤6-1在反应过程中 使用甲苯作为溶剂。6. 根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步骤2中a位二氯取代反应的 反应温度为20_25°C，该反应结束后倒入冰水中淬灭，收集固体粗品；再将该粗品与处于回 流状态的吗啉反应至少半小时，然后调温至70-75°C加入水，收集固体化合物2。7. 根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步骤4或步骤4-1的反应温度为 15-25°C，反应时间为至少1小时。8. 根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步骤5或步骤5-1的反应温度为 90-100°C，反应时间为至少3小时。9. 根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步骤6或步骤6-1中加入盐酸时 的温度为_5°C至5°C，然后在25-35°C下反应至少10小时。10. 根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述化合物14或化合物14-1由 化合物12或化合物12-1采用一锅法合成，合成步骤包括：将化合物12或化合物12-1、化 合物3和碘化钾溶解在甲苯溶剂中，在氮气保护下，升温至90-KKTC，然后加入三乙胺，在 90-100°C下保温反应至少10小时，然后降温至_5°C至5°C，加入盐酸，再升温至25-35°C反 应至少10小时，收集固体，得到化合物14或化合物14-1。11. 一种阿哌沙班药物，其特征在于，所述阿哌沙班药物由权利要求1-10任意一项所 述方法得到的药物中间体化合物1合成而得，该合成路线如下：【专利摘要】本专利技术提供。本专利技术中使用硫化钠来还原化合物2中的硝基，利用5-氯戊酰基保护氨基，更能简便直接地完成阿哌沙班的合成。本专利技术采用一锅法的新合成方法，其反应条件温和，安全系数高，可操作性强，工艺简单易于工业化，并且可以得到高纯度的中间体化合物14-1，从而更加容易合成得到高纯度超低杂质含量的阿哌沙班。同时，本专利技术提供的一种有效的用于制备阿哌沙班关键中间体的新合成方法，可以提高反应效率、降低生产成本，避免使用昂贵试剂和苛刻的反应条件。【IPC分类】C07D471-04【公开号】CN104844593【申请号】CN201410778798【专利技术人】叶方国, 汪太亮 【申请人】上海同昌生物医药科技有限公司【公开日】2015年8月19日【申请日】2014年12月15日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物中间体的合成方法，其特征在于，所述药物中间体为下列(化合物1)，其合成路线如下：其中，化合物3为：具体合成步骤包括：步骤1、提供化合物1‑(4‑硝基苯基)哌啶酮；步骤2、1‑(4‑硝基苯基)哌啶酮在五氯化磷作用下，α位二氯取代，再与吗啉进行缩合‑消除反应，即得化合物2；步骤3、化合物2使用硫化钠水合物还原，即得化合物6；步骤4、化合物6在三乙胺的存在下，在氮气保护下，使用乙酰氯保护氨基，即得化合物12；步骤5、将化合物12与化合物3在三乙胺、碘化钾的作用下，在氮气保护下进行环合‑消除反应，即得化合物13；步骤6、化合物13在盐酸的作用下，消除吗啉环，即得化合物14；步骤7、化合物14进行脱氨基保护，即得化合物1。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：叶方国，汪太亮，
申请(专利权)人：上海同昌生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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