一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种Glecaprevir合成中间体的制备方法，以环氧环戊烷为原始材料，进行开环反应生成2‑羟基‑1‑丙烯氧基环戊烷，乙酰化得到2‑乙酰氧基‑1‑丙烯氧基环戊烷，拆分后再顺次进行活化和氨基缩合，得到Glecaprevir合成中间体。本发明专利技术提供的方法反应步骤少，收率较高，总收率均高于30％，远远高于现有技术中的10％；同时成本低、环境友好、反应条件温和、操作简便、适于工业化生产。本发明专利技术还提供了一种Glecaprevir合成中间体胺盐的制备方法，同样具有收率高、反应温和、操作简便的特点。

【技术实现步骤摘要】
一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法
本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法。
技术介绍
2017年8月美国食品药品管理局(FDA)批准了艾伯维研发的抗丙肝新药Mavyret的上市申请。Mavyret是一种泛基因型的复方药物，可以治疗所有6种亚型的慢性丙肝患者。Mavyret由两种主要成分组成，其中一种是NS3/4A蛋白酶抑制剂Glecaprevir(100mg)；另一种是NS5A蛋白酶抑制剂Pibrentasvir(40mg)。这款新药每日只需服用一次，且不需要额外使用利巴韦林(ribavirin)，就能起到泛基因型的丙肝治疗效果。Mavyret让医生与患者有了全新的治疗方案，它高度有效，有潜力在短短8周之内治愈大部分丙肝患者，而不用考虑病毒的基因型，极大的简化了丙肝的治疗方案。该复方药物一直受到广泛关注，曾获得美国FDA颁发的突破性疗法认定，以及优先审评资格，具有广阔的市场预期值。其中，NS3/4A蛋白酶抑制剂Glecaprevir的结构式如式Ⅰ所示，其结构复杂，由多个手性片断合成得到。而式Ⅱ所示化合物((S)-2-(((((1R,2R)-2-(烯丙氧基)环戊氧基)羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸))是合成Glecaprevir的重要中间体，该中间体具有三个手性中心，合成难度大。US9220748报道了一种合成式Ⅱ所示化合物的方法：以消旋的环戊二醇为原料，经过乙酰化后，水解酶拆分得到手型中间体，再通过烯丙基化反应、水解和缩合反应得到式Ⅱ所示化合物。然而，这一方法反应步骤多，收率较低，总收率约为10％。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高收率的Glecaprevir合成中间体的制备方法。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种Glecaprevir合成中间体的制备方法，包含如下步骤：(1)将环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂和溶剂混合，进行开环反应，加入三乙胺淬灭后得到2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷；所述催化剂为三氟化硼乙醚络合物和/或三(五氟苯基)硼乙醚络合物；(2)所述2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、乙酰化试剂、碱和溶剂混合进行乙酰化反应，得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷；所述乙酰化试剂为乙酸酐和/或乙酰氯；所述碱为乙酸钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或几种；(3)将所述2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷在生物酶和缓冲液的作用下进行水解拆分，得到(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷；所述生物酶为LipasePS、Novozym435、Acalase2.4L和Acalase2.5L中的一种或几种；所述缓冲液为磷酸盐溶液；(4)惰性气氛下，将所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷与活化试剂和溶剂混合，发生活化反应，加入冰水淬灭后得到活性中间体；所述活化试剂为N,N'-羰基二咪唑、光气和三光气中的一种或几种；(5)将所述活性中间体与L-叔亮氨酸、2-羟基吡啶氮氧化合物和溶剂混合，进行氨基酸缩合反应，得到Glecaprevir合成中间体。优选的，所述开环反应的温度为-10～30℃，时间为1～3h。优选的，所述步骤(1)中溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或几种；所述环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂、溶剂和三乙胺的质量比为1:(1.2～10):(0.1～1):(5～10):(1.5～2.5)。优选的，所述乙酰化反应的温度为0～30℃，时间为12～18h。优选的，所述步骤(2)中的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈和丙酮中的一种或几种；所述2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、乙酰化试剂、碱和溶剂的质量比为1:(1～2):(1.2～5):(5～10)。优选的，所述水解拆分的温度为0～40℃，时间为12～72h。优选的，所述步骤(3)中2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷、生物酶和缓冲液的质量比为1:(0.1～1):(5～20)。优选的，所述步骤(4)中活化反应的温度为-10～30℃，时间为1～3h；所述溶剂为二甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或几种；所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、活化试剂、溶剂和冰水的质量比为1:(1.5～2):(8～12):(1～5)。优选的，所述步骤(5)中氨基酸缩合反应的温度为20～100℃，时间为12～16h；所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或几种；所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、L-叔亮氨酸、2-羟基吡啶氮氧化合物的质量比为1:(0.8～2):(0.8～2)；所述活性中间体和溶剂的质量比为1:(5～15)。本专利技术还提供了一种Glecaprevir合成中间体胺盐的制备方法，包含如下步骤：按照上述技术方案所述制备方法的步骤(1)～(5)制备得到Glecaprevir合成中间体；将所述Glecaprevir合成中间体和胺进行成盐反应，得到Glecaprevir合成中间体胺盐。本专利技术提供了一种Glecaprevir合成中间体的制备方法，以环氧环戊烷为原始材料，进行开环反应生成2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷，乙酰化得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷，拆分后再顺次进行活化和氨基缩合，得到Glecaprevir合成中间体。本专利技术提供的方法反应步骤少，收率较高，总收率均高于30％，远远高于现有技术中的10％；同时成本低、环境友好、反应条件温和、操作简便、适于工业化生产。本专利技术还提供了一种Glecaprevir合成中间体胺盐的制备方法，同样具有收率高、反应温和、操作简便的特点。具体实施方式本专利技术提供了一种Glecaprevir合成中间体的制备方法，包含如下步骤：(1)将环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂和溶剂混合，进行开环反应，加入三乙胺淬灭后得到2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷；所述催化剂为三氟化硼乙醚络合物和/或三(五氟苯基)硼乙醚络合物；(2)所述2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、乙酰化试剂、碱和溶剂混合进行乙酰化反应，得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷；所述乙酰化试剂为乙酸酐和/或乙酰氯；所述碱为乙酸钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或几种；(3)将所述2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷在生物酶和缓冲液的作用下进行水解拆分，得到(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷；所述生物酶为LipasePS、Novozym435、Acalase2.4L和Acalase2.5L中的一种或几种；所述缓冲液为pH值为5～8的磷酸盐溶液；(4)惰性气氛下，将所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷与活化试剂和溶剂混合，发生活化反应，加入冰水淬灭后得到活性中间体；所述活化试剂为N,N'-羰基二咪唑、光气和三光气中的一种或几种；(5)将所述活性中间体与L-叔亮氨酸、2-羟基吡啶氮氧化合物和溶剂混合，进行氨基酸缩合反应，得到Glecaprevir合成中间体。本专利技术将环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂和溶剂混合，进行开环反应。在本专利技术中，所述催化剂优选为三氟化硼乙醚络合物和/或三(五氟苯基)硼乙醚络合物；所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。本专利技术对所述环氧环戊烷、丙烯醇、催化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Glecaprevir合成中间体的制备方法，包含如下步骤：(1)将环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂和溶剂混合，进行开环反应，加入三乙胺淬灭后得到2‑羟基‑1‑丙烯氧基环戊烷；所述催化剂为三氟化硼乙醚络合物和/或三(五氟苯基)硼乙醚络合物；(2)所述2‑羟基‑1‑丙烯氧基环戊烷、乙酰化试剂、碱和溶剂混合进行乙酰化反应，得到2‑乙酰氧基‑1‑丙烯氧基环戊烷；所述乙酰化试剂为乙酸酐和/或乙酰氯；所述碱为乙酸钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或几种；(3)将所述2‑乙酰氧基‑1‑丙烯氧基环戊烷在生物酶和缓冲液的作用下进行水解拆分，得到(‑)‑2‑羟基‑1‑丙烯氧基环戊烷；所述生物酶为Lipase PS、Novozym 435、Acalase 2.4L和Acalase 2.5L中的一种或几种；所述缓冲液为磷酸盐溶液；(4)惰性气氛下，将所述(‑)‑2‑羟基‑1‑丙烯氧基环戊烷与活化试剂和溶剂混合，发生活化反应，加入冰水淬灭后得到活性中间体；所述活化试剂为N,N'‑羰基二咪唑、光气和三光气中的一种或几种；(5)将所述活性中间体与L‑叔亮氨酸、2‑羟基吡啶氮氧化合物和溶剂混合，进行氨基酸缩合反应，得到Glecaprevir合成中间体。...

【技术特征摘要】
1.一种Glecaprevir合成中间体的制备方法，包含如下步骤：(1)将环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂和溶剂混合，进行开环反应，加入三乙胺淬灭后得到2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷；所述催化剂为三氟化硼乙醚络合物和/或三(五氟苯基)硼乙醚络合物；(2)所述2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷、乙酰化试剂、碱和溶剂混合进行乙酰化反应，得到2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷；所述乙酰化试剂为乙酸酐和/或乙酰氯；所述碱为乙酸钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或几种；(3)将所述2-乙酰氧基-1-丙烯氧基环戊烷在生物酶和缓冲液的作用下进行水解拆分，得到(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷；所述生物酶为LipasePS、Novozym435、Acalase2.4L和Acalase2.5L中的一种或几种；所述缓冲液为磷酸盐溶液；(4)惰性气氛下，将所述(-)-2-羟基-1-丙烯氧基环戊烷与活化试剂和溶剂混合，发生活化反应，加入冰水淬灭后得到活性中间体；所述活化试剂为N,N'-羰基二咪唑、光气和三光气中的一种或几种；(5)将所述活性中间体与L-叔亮氨酸、2-羟基吡啶氮氧化合物和溶剂混合，进行氨基酸缩合反应，得到Glecaprevir合成中间体。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述开环反应的温度为-10～30℃，时间为1～3h。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或几种；所述环氧环戊烷、丙烯醇、催化剂、溶剂和三乙胺的质量比为1:(1.2～10):(0.1～1):(5～10):(1.5～2.5)。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙酰化反应的温度为0～3...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶方国，龙双喜，刘庆庆，
申请(专利权)人：上海同昌生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31