取代的氮杂双环辛烷化合物及其中间体和制备方法技术

本发明专利技术涉及一种取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物的中间体及其制备方法。具体地，本发明专利技术公开了中间体式(I)化合物，其制备方法，以及由其制备氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物的方法，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

【技术实现步骤摘要】
取代的氮杂双环辛烷化合物及其中间体和制备方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，具体地涉及一种取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物及其中间体和制备方法。
技术介绍
食欲素(Orexin)是由下丘脑分泌的一种饥饿调控信号，因其强烈的促食欲作用而得名。食欲素A(OrexinA)和食欲素B(OrexinB)是一种神经肽类物质，均作用于G蛋白偶联受体食欲素受体OX1R和食欲素受体OX2R。其中，OX1R与食欲素A的结合能力强于食欲素B，而OX2R与食欲素A和食欲素B的结合能力相当。随后就有研究发现患有发作性嗜睡病的犬类是由于其表达为OX2R的基因发生了突变，进而导致OX2R的功能紊乱。这一研究表明食欲素(Orexin)不但影响机体的摄食行为，还参与了睡眠-觉醒周期的调节。自此，研究者对失眠症(insomnia)的病因有了新的认识，即失眠症(insomnia)还可能是由于不恰当觉醒造成的。考虑到食欲素(Orexin)在睡眠-觉醒周期中的作用，Merck公司开展了对食欲素受体拮抗剂的研究。目前已有多篇专利报到了多种不同种类的食欲素受体拮抗剂，其中WO2017028732中公开了中间体反式手性纯13的制备方法：但该反应路线的起始原料1的制备过程中需要经过上苄基保护基，脱保护基和再上保护基三步完成，步骤繁琐。在化合物3的制备过程需用到氢化钠，放大操作比较危险。此外合成路线中有2个中间体(化合物6和10-a、10-b混合物)都难以纯化，一般需要通过柱层析纯化，重复性差，且用到大量的有机溶剂，环境污染严重。另外该方法由于只能在最后步骤进行分离纯化，因此整体反应的原子经济性较差，合成中产生的副产物(异构体)多，收率低。因此，开发出一种高效、低成本、易放大、可重复性好的反式手性纯的取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物的合成工艺对工业化生产有着很重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物及其制备方法，其中间体以及中间体的制备方法，该氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物可用于制备食欲素受体拮抗剂。本专利技术第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或其盐：其中环A为苯环、吡啶环或萘环；(Ra)n表示环A上的氢被n个Ra取代，每个Ra相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R1、R2各自独立地为C1-3烷基；n为0、1或2。在另一优选例中，n为0或1。在另一优选例中，Ra为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。在另一优选例中，Ra为氢。在另一优选例中，R1、R2各自独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一优选例中，R1为异丙基。在另一优选例中，R2为甲基。在另一优选例中，环A为苯环。在另一优选例中，式(I)化合物为如下结构：在另一优选例中，所述的盐为式(I)化合物与酸形成的盐。在另一优选例中，所述酸为无机酸。在另一优选例中，所述无机酸为盐酸。本专利技术第二方面提供了一种式(I)化合物的制备方法，包括步骤：(1)在惰性溶剂中，将式a、式b和式c化合物进行环化反应，从而得到包含式(I)化合物的混合物；其中环A为苯环、吡啶环或萘环；(Ra)n表示环A上的氢被n个Ra取代，每个Ra相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R1、R2各自独立地为C1-3烷基；n为0、1或2；(2)将所得的包含式(I)化合物的混合物加酸处理后得到式(I)化合物的盐；(3)处理(或“游离”)所得的式(I)化合物的盐，从而得到式(I)化合物。在另一优选例中，n为0或1。在另一优选例中，Ra为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。在另一优选例中，R1、R2各自独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一优选例中，R1为异丙基。在另一优选例中，R2为甲基。在另一优选例中，环A为苯环。在另一优选例中，式a、式b和式c化合物的摩尔比为(1-2)：1：1。在另一优选例中，所述包含式(I)化合物的混合物还包含式(II)所示异构体，其中环A、Ra、n、R1和R2如上述说明书中所定义。在另一优选例中，式(II)所示异构体为如下结构：在另一优选例中，所述式a化合物由包含以下步骤的方法制得：将2H-吡喃-2,4,6-(3H,5H)三酮与烷基醇R1OH进行反应，从而得到式a化合物；其中，R1为C1-3烷基。在另一优选例中，R1为甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应的温度为-20℃至50℃，优选为0℃至30℃，更优选为5℃至25℃。在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应的时间大于0.5小时。在另一优选例中，步骤(1)中，所述包含式(I)化合物的混合物中，式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比大于1:1，优选为(1.5～2)：1。在另一优选例中，步骤(1)中，式a化合物以未纯化的反应液形式参与反应。在另一优选例中，步骤(1)中，式b化合物以与盐酸反应后的反应液形式参与反应。在另一优选例中，步骤(1)中，式c化合物以与盐酸的混合液形式参与反应。在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应在pH值为1至5的体系中进行，优选在pH值为3至4的体系中进行。在另一优选例中，步骤(1)的反应在含有pH调节剂的体系中进行。在另一优选例中，所述pH调节剂选自：醋酸钠、氢氧化钠、醋酸钠和氢氧化钠的组合。在另一优选例中，步骤(2)中，所述加酸处理为用含有酸的溶液进行处理。在另一优选例中，所述含有酸的溶液为含有酸和选自下组的溶剂组成的溶液：C1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等，或其组合。在另一优选例中，所述酸选自有机酸和无机酸，其中无机酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；有机酸选自：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸。在另一优选例中，含有酸的溶液中，酸的浓度为0.1mol/L至10mol/L，优选0.5mol/L至5mol/L。在另一优选例中，所述酸为盐酸。在另一优选例中，所述含有酸的溶液为盐酸和乙酸乙酯组成的溶液。在另一优选例中，所述步骤(3)中的处理(或“游离”)是指用含有碱的溶液处理步骤(2)所得的式(I)化合物的盐，所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其盐：



其中，
环A为苯环、吡啶环或萘环；
(Ra)n表示环A上的氢被n个Ra取代，每个Ra相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R1、R2各自独立地为C1-3烷基；
n为0、1或2。


2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，所述的盐为式(I)化合物与酸形成的盐。


3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于，所述酸为无机酸。


4.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：



(1)在惰性溶剂中，将式a、式b和式c化合物进行环化反应，从而得到包含式(I)化合物的混合物；



其中环A为苯环、吡啶环或萘环；
Ra为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R1、R2各自独立地为C1-3烷基；
n为0、1或2；
(2)将所得的包含式(I)化合物的混合物加酸处理后得到式(I)化合物的盐；和
(3)处理所得的式(I)化合物的盐，从而得到式(I)化合物。


5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式a化合物由2H-吡喃-2,4,6-(3H,5H)三酮与烷基醇R1OH反应制得：



其中，R1为C1-3烷基。


6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的温度为-20℃至50℃，优选为0℃至30℃，更优选为5℃至25℃。


7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应在pH值为1至5的体系中进行，优选在pH值为3至4的体系中进行。


8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应在含有pH调节剂的体系中进行。


9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述将所得的包含式(I)化合物的混合物加酸处理用含有酸的溶液进行。


10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自有机酸和无机酸，其中无机酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；有机酸选自：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸。


11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，含有酸的溶液中，酸的浓度为0.1mol/L至10mol/L，优选0.5mol/L至5mol/L。


12.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括步骤：
(1a)将2H-吡喃-2,4,6-(3H,5H)三酮与C1-3烷基醇进行反应，从而得到含有式a化合物的反应液1a；
(1b)用酸处理式b化合物和第一溶剂的混合物，得到混合物1b；



所述第一溶剂选自水、C1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；
(1c)用酸处理式c化合物和第二溶剂的混合物，得到混合物1c；



所述第二溶剂选自水、C1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；和
(1d)在pH调节剂体系存在下，将反应液1a、混合物1b和混合物1c混合进行环化反应，从而得到包含式(I)化合物的混合物；
其中，步骤(1a)、(1b)和(1c)的顺序可随意调换。


13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(1d)中所述pH调节剂选自：醋酸钠、氢氧化钠、醋酸钠和氢氧化钠的组合。


14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(1d)中，反应在pH值为1至5的条件下进行，优选在pH值为3至4的条件下进行。


15.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(1d)中，反应温度为-20℃至50℃，优选为0℃至30℃，更优选为5℃至25℃。


16.一种式(Ⅶ-a)所示的化合物或其盐：



其中，
环A为苯环、吡啶环或萘环；
(Ra)n表示环A上的氢被n个Ra取代，每个Ra相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，并且(Rb)m表示环上的氢被m个Rb取代，每个Rb相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R2为C1-3烷基；
m、n各自独立地为0、1或2；
Z为N或CR3；R3为氢、卤素或C1-3烷基；
所述的盐为式(Ⅶ-a)化合物与酸形成的盐。


17.一种式(Ⅶ-a)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，在碱存在下，将式(Ⅵ)化合物与式(Ⅵa)化合物进行取代反应，从而得到式(Ⅶ-a)化合物；



其中，环A为苯环、吡啶环或萘环；
(Ra)n表示环A上的氢被n个Ra取代，每个Ra相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，并且(Rb)m表示环上的氢被m个Rb取代，每个Rb相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R2为C1-3烷基；
m、n各自独立地为0、1或2；
Z为N或CR3；R3为氢、卤素或C1-3烷基；
RLG选自卤素、氨基、羟基、(HO)2B-、硼酸酯、(NO2)2C6H3O-、CH3S(O)2O-、CF3S(O)2O-、p-CH3C6H4S(O)2O-、CH3S(O)2-、CH3S(O)-。


18.一种式(Ⅶ)所示的化合物或其盐：



其中，
环A为苯环、吡啶环或萘环；
(Ra)n表示环A上的氢被n个Ra取代，每个Ra相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，并且(Rb)m表示环上的氢被m个Rb取代，每个Rb相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R2为C1-3烷基；
m、n各自独立地为0、1或2；
Z为N或CR3；R3为氢、卤素或C1-3烷基；
所述的盐为式(Ⅶ)化合物与酸形成的盐。


19.如权利要求16或18所述的化合物或其盐，其特征在于，所述酸为无机酸。


20.如权利要求18所述的化合物或其盐，其特征在于，所述式(Ⅶ)化合物为如下结构：





21.一种式(Ⅶ)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将式(Ⅶ-a)化合物纯化，得到式(Ⅶ)化合物；



其中，
环A为苯环、吡啶环或萘环；
(Ra)n表示环A上的氢被n个Ra取代，每个Ra相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，并且(Rb)m表示环上的氢被m个Rb取代，每个Rb相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R2为C1-3烷基；
m、n各自独立地为0、1或2；
Z为N或CR3；R3为氢、卤素或C1-3烷基。


22.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅶ-a)化合物由权利要求17所述制备方法制得。


23.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述纯化为对式(Ⅶ-a)化合物或其溶液进行加酸处理。


24.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述加酸处理为用含有酸的溶液进行处理。


25.如权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自有机酸和无机酸，其中无机酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；有机酸选自：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸。


26.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述式(VI)化合物由包含以下步骤的方法制得：
(a)将式(I)化合物进行还原反应，从而得到式(III)化合物；



(b)将式(III)化合物进行消除反应，从而得到式(IV)化合物；



(c)将式(IV)化合物进行还原反应，从而得到式(V)化合物；和



(d)将式(V)化合物进行还原反应，从而得到式(VI)化合物；



其中上述各式中，环A为苯环、吡啶环或萘环；
(Ra)n表示环A上的氢被n个Ra取代，每个Ra相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
n为0、1或2；
R1、R2各自独立地为C1-3烷基。


27.一种式(Ⅶ)化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)将式...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾振亚，张江波，贾淼，吴波，蔡训志，张兴松，李雪健，冯一骁，马有红，高清富，
申请(专利权)人：上海海雁医药科技有限公司，扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31