氢化作用制造技术

其中R为5-2，3-二氢化茚基或羧酸保护基团的式(I)或(Ia)化合物或其胺盐通过立体选择性的铑或钌双膦催化剂和质子传递溶剂存在上氢化式(Ⅱ)或(Ⅱa)的E-烯丙基醚而制得。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
氢化作用本专利技术涉及可用作制备螺环取代的戊二酰胺衍生物的中间物的一类化合物，所述的螺环取代的戊二酰胺衍生物特别是具有公认的非专用名candoxatril和学名(S)-顺-4-(1-[2-(5-2，3-二氢化茚氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊烷甲酰氨基)-1-环己烷甲酸的化合物。该化合物为在US-A-5192800中被提及用作中性钛链内切酶E.C.3，4.24.11酶的抑制剂的化合物之一，这类抑制剂在治疗学中可用作治疗高血压、心衰、肾功能衰退和其它疾病的利尿剂。candoxatril可通过使式(I)化合物的(S)-对映体和顺-4-氨基-环己烷-甲酸苄基酯偶联，然后再通过氢化除去苄基而制得，其中R是5-2，3-二氢化茚基或羧酸保护基团。当R是5-2，3-二氢化茚基时，此过程生成candoxatril；而当R是另一基团时，它可通过常规方法除去并可用5-2，3-二氢化茚基取代。-->式(I)化合物是手性戊二酸衍生物的(S)-对映体，在制备本身也是手性化合物对映体的candoxatril时，需要基本旋光纯的对映体。US-A-5192800(实施例431，如下述)叙述了式(I)的(S)-对映体可通过使用(1S，2S)-(+)-假麻黄碱拆分其外消旋物制备。这一拆分过程效率低。本专利技术的目的在于提供一种式(I)化合物的(S)-对映体的制备方法，通过不对称氢化对应的(E)-烯丙基醚而实现。根据本专利技术，提供了一种制备式(I)化合物的(S)-对映体或其胺盐的方法，其中R是5-2，3-二氢化茚基或羧酸的保护基团，所述方法包括在可催化所述氢化作用的立体选择性的手性铑或钌双膦催化剂及质子传递溶剂存在下，氢化式(II)的烯丙基醚或其胺盐，其中R和式(I)中的定义相同。R可以是直链的或支链的C1-C4烷基，例如叔丁基。已知有一些含铑或钌的手性双膦催化剂，它们可以购得，或者可-->用本领域已知的技术合成。它们含有与手性双膦配位体配位的铑或钌物质，配位体例如：2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基(一般称为BINAP)、叔丁基-4-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦基甲基)-1-吡咯烷羧酸酯(称为BPPM)和1，2-双(二苯基膦基)丙烷(称为PROPHOS)。因为是手性的，故这些配位体以(R)-和(S)-型存在，并且它们与金属如铑和钌的配合物自身也是手性的。已发现这些催化剂中的一些，但不是全部可对式(II)的烯丙基醚给予立体选择性还原。这些催化剂可以购得，也可用已知的方法制备。或者它们也可用已知的方法当时制备。可用已知的方式，一般在60psi压力，在催化剂存在下，将烯丙基醚溶液暴露在氢气氛围中进行氢化。反应温度最高达到50℃较合适，如温度更高，式(II)的酸将可能发生脱羧反应。使用的溶剂应当为质子传递溶剂：甲醇和甲醇水溶液被发现是合适的溶剂，在非质子传递溶剂中，如甲苯和二甲基甲酰胺中，基本上没有还原反应发生。R可以是C1-C4烷基，如叔丁基。可使用的一类催化剂为BINAP与铑和钌的双膦配合物，例如BINAP和对异丙基苯甲烷与氯化钌的配合物以及BINAP与1，5-环辛二烯和氯化铑的配合物。已发现，当催化剂含钌时，需要双膦配位体的(R)-(+)对映体来产生所需的式(I)化合物的(S)-对映体；对于铑需要(S)-(-)对映体。在其它的已知类型的催化剂中，铑与(S)-(-)BPPM的氯化物配合物也产生式(II)化合物的(S)-对映体。铑与R-(+)-PROPHOS的氯化物配合物同时给出式(I)化合物的S-对映体和R-对映体，其中S-对映体的比例更大。相反，-->铑与(S，S)-(+)-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)-丁烷的配合物给出更大比例的R-对映体。也已发现，酸或胺的固有性质对氢化反应也有影响。用(R)-BINAP钌催化剂，当R1为叔丁基时，无论起始物是式(II)的酸还是其胺盐，所得到的式(II)化合物主要是(S)-对映体；而当使用(S)-BINAP铑催化剂时，盐给出高收率的式(II)的(S)-对映体，但式(II)的自由酸则不然。合适的胺盐为环己胺和(1S，2S)-假麻黄碱盐。本专利技术的另一方面提供了一种制备式(Ia)化合物的(S)-对映体方法：所述方法包括在可催化所述氢化反应的立体选择性的手性铑或钌双膦催化剂和质子传递溶剂存在下对式(IIa)的(E)-烯丙基醚进行氢化。-->在本专利技术的后一方面中，优选的催化剂为前面提到的(R)-BINAP/对-异丙基苯甲烷钌催化剂。优选的氢化条件与用于式(I)化合物的相同。用于前述合成中的起始物(II)可根据以下反应方案制备：在这个方案中的第一步中，其中R同式(II)中的定义的式(III)化合物与对甲苯磺酰碘反应，再用碱如三乙胺处理，除去碘化氢，得到乙烯基砜(IV)。对甲苯磺酰碘可由碘和苯磺酸或其盐如钠盐反应-->当即制得，反应可以在溶剂如乙酸乙酯中进行。这个反应具有立体定向性，经过X-射线分析确认，化合物(IV)的立体化学为反式(E)。化合物(IV)可用常规方法分离出来，并且在第二步中，用环戊羧酸的锌改性的二价阴离子处理。再除去对甲苯亚磺酸盐后，转变成化合物(II)。这一反应可这样进行：用二异丙基氨基化锂在四氢呋喃等惰性溶剂中处理环戊羧酸，加入氯化锌的乙醚溶液，再加入化合物(IV)于四氢呋喃等溶剂中的溶液，并接着加入含水酸，调节pH值，并用有机溶液萃取，得到化合物(II)。这个反应具有很高的立体选择性，反应过程中保留了构型，生成了烯丙基醚(II)的(E)-对映体。在这个合成反应中，对甲苯磺酰碘可用其芳基同系物如苯、4-氯苯、4-溴苯和4-硝基苯的磺酰卤化物代替。起始物(III)可在碳酸钾存在下，用丙烯酸酯化合物CH2Br.C(CH2).CO2R和2-甲氧基乙醇反应制得。其适宜条件可参见EP-A-391673(制备过程6)。前面提到的烯丙基醚(IIa)可由其中R是酸不稳定(acid-labile)保护基团例如叔丁基的式(II)化合物经过以下反应方案制备：-->在这个方案的第一步中，式(II)化合物可在碱如三乙胺存在下，在溶剂如乙酸乙酯中，用亚硫酰二氯处理，然后再用顺-4-氨基-1-环己烷甲酸苄基酯-对-甲苯磺酸盐处理。产品可被分离，并可在第二步中再用强酸如三氟乙酸处理，除去R基团，产生化合物(IIa)。本专利技术化合物及一些中间体的制备通过以下的实施例和制备过程说明。                      实施例1(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-丙基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧-->基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(50g，0.14mole)和[(R)-(1)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘]氯代(对异丙基苯甲烷)氯化钌(108mg，0.11mmole)加入500ml的玻璃Dreschel瓶中，该瓶带有磁力搅拌棒，顶部用橡胶隔膜密封。该体系用氮气吹洗并加入甲醇(300ml)和脱氧去离子水(100mL)，所得混合物再用氮气冲洗2小时。得到的混合物再在60p.s.i.压力和45～50℃下，在钢制反应釜中氢化19小时。减压脱除本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式(I)化合物或其胺盐的方法：其中R是5-2，3-二氢化茚基或羧酸保护基团，所述方法包括在能够催化所述氢化反应的立体选择性的手性的铑或钌的双膦催化剂和质子传递溶剂存在下氢化式(II)的(E)-烯丙基醚或其胺盐：其中R和式(I)中的定义相同。

【技术特征摘要】
1993.09.22 EP 93307517.81.制备式(I)化合物或其胺盐的方法：其中R是5-2，3-二氢化茚基或羧酸保护基团，所述方法包括在能够催化所述氢化反应的立体选择性的手性的铑或钌的双膦催化剂和质子传递溶剂存在下氢化式(II)的(E)-烯丙基醚或其胺盐：其中R和式(I)中的定义相同。2.权利要求1的方法，其中R是C1-C4烷基。3.权利要求2的方法，其中R为叔丁基。4.权利要求1、2或3的方法，其中所述催化剂是铑催化剂，并且式(II)的化合物的胺盐被氢化。5.权利要求4的方法，其中所述胺盐是环己胺或(1S，2S)-(+)-假麻黄碱盐。6.权利要求4或5的方法，其中催化剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·查伦杰，
申请(专利权)人：辉瑞研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE