吲哚制造技术

＊＊＊（Ⅰ）式（Ⅰ）的化合物和它的在药物上可接受的盐是选择性５－ＨＴ↓［１］样受体兴奋剂。可用于治疗偏头痛、走串性（ｃｌｕｓｔｅｒ）头痛、慢性阵发性偏头痛及和血管紊乱有关的头痛。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对5-羟色胺(5-HT)受体起作用的吲哚衍生物。更具体地说，本专利技术涉及3，5-双取代的吲哚，它们是5-羟色胺受体的“5-HT1样”亚型适用的选择性兴奋剂。这样的“5-HT1样”受体存在于颈动脉血管床中，它们的活化造成血管收缩而导致颈动脉血流减少。因此具有“5-HT1样”兴奋剂活性的化合物可用于治疗那些据认为是由过多的颈动脉床扩张而引起的病症，例如偏头痛、走串性(Cluster)头痛、慢性阵发性偏头痛以及和颈动脉障碍有关的头痛。本专利技术的一些化合物也是对中心5-HT1受体适用的兴奋剂，因此可用于治疗抑郁症、焦虑症、吃饭障碍、肥胖症和滥用药物。本专利技术提供了式(Ⅰ)的化合物和其药学上可接受的盐 其中R1是(R3CO)C1-C3亚烷基;(R4O2C)C1-C3亚烷基;(R5R6NOC)C1-C3亚烷基;(R5R6NO2S)C1-C3亚烷基;C1-C3亚烷基;(R7O)C2-C4亚烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;(杂芳基)C1-C3亚烷基;用HO取代或未取代的C3-C7环烷基;用芳基取代或未取代C3-C6链烯基;C5-C7环链烯基;或C3-C6炔基;R2是氢;卤素、F3C;NC;R8R9NOC;(R8R9NOC)C1-C3亚烷基;R8R9NO2S;(R8R9NO2S)C1-C3亚烷基;R10S(O)m;C1-C3亚烷基;R12CON(R11);C1-C3亚烷基;R10SO2N(R11);C1-C3亚烷基;R8R9NOCN(R11);C1-C3亚烷基;R10O2CN(R11);C1-C3亚烷基;R13(CH2)nCH＝CH;或R7O;R3是C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;C3-C7环烷基;或芳基;R4是C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;或C3-C7环烷基;R5和R6每个独立地选自氢;C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;或C3-C7环烷基;或R5和R6和与它们相连一起的氮原子形成4-7元的杂环，该杂环也可结合选自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5链烷酰)的杂原子键;R7是氢;C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;C3-C7环烷基;或芳基;R8和R9每个独立地选自氢;C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;和C3-C7环烷基;或R8和R9连同与它们连接在一起的氮原子形成4-7元杂环，该杂环也可结合另一个选自氧、S(O)m、NH、N(C1-C4烷基)和N(C1-C5链烷酰)的杂原子键;R10是C1-C5烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;C3-C7环烷基;或芳基;R11和R12每个独立选自氢;C1-C6烷基;(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基;(芳基)C1-C3亚烷基;C3-C7环烷基;和芳基;R13选自R8R9NOC;R8R9NO2S;R10S(O)m;R12CON(R11);R10SO2N(R11);R8R9NOCN(R11);和R12O2CN(R11);其中R8、R9、R10、R11和R12是如上所定义的;和k、m和n每个独立地选自0、1和2。在如上的定义中，芳基指的是用1至3个取代基取代或未取代的苯基，该取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、F3C、NC、H2NOC和HO;杂芳基是指吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基;和卤素指的是氟、氯、溴或碘。除非另外说明，含有2个或更多的碳原子的亚烷基基团，含有3个或更多的碳原子的烷基和烷氧基基团，和含有4个或更多的碳原子的链烷酰基、链烯基及炔基基团，可以是直链或支链的。式(Ⅰ)的化合物可含有1个或多个不对称中心，因此可能以立体异构体存在，即以对映体或以非对映体异构体存在。而且，含有链烯基基团的式(Ⅰ)的化合物可以顺式立体异构体或反式立体异构体存在，因此，本专利技术包括各个单一的立体异构体，也包括它们的混合物。优选的立体异构体是在氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环的2位是具有R-构型的化合物。如式(ⅠA)所代表的 本专利技术还包括适合于生物研究的式(Ⅰ)的化合物的放射性标记的衍生物。式(Ⅰ)的化合物药学上可接受的盐是与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，与有机羧酸或有机磺酸形成的无毒的酸加成盐。合适的药物盐的综述文献参见J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。优选的式(Ⅰ)的化合物的基团是其中，R1是(R3CO)C1-C2亚烷基;(R4O2C)C1-C2亚烷基;(R5R6NOC)C1-C2亚烷基;R5R6NO2SCH2CH2;C1-C2亚烷基;(R7O)C2-C3亚烷基;(C3-C7环烷基)CH2;(苯基)C1-C2亚烷基;(吡啶基)C1-C2亚烷基;用HO取代或未取代的C5-C6环烷基;用苯基取代或未取代的C3-C5链烯基;或环己烯基;R2是R9NHOC，(R9NHOC)C1-C2亚烷基;R9NHO2S;(R9NHO2S)C1-C2亚烷基;R10SO2;(R10SO2)C1-C2亚烷基;R12CONH;(R12CONH)C1-C2亚烷基;R10SO2NH;(R10SO2NH)C1-C2亚烷基;或R13CH＝CH;R3是C1-C6烷基或芳基;R4是C1-C6烷基或(芳基)C1-C3亚烷基;R5和R6每个独立地选自氢C1-C6烷基;R7是氢或C1-C6烷基;k是1;m是1或2;和R9、R10、R12及R13是如对式(Ⅰ)的定义。更优选的式(Ⅰ)的化合物的基团是，其中R1是R3COCH2;R3COCH2CH2;R4O2CCH2;R4O2CCH2CH2;R5R6NOCCH2;R5R6NOCCH2CH2;R5R6NOCCH(CH3);R5R6NO2SCH2CH2;R3S(O)mCH2CH2;R7OCH2CH2;R7OCH(CH3)CH2;R7OCH2CH2CH2;环丙基CH2;环丁基CH2;环戊基CH2;苄基;苯基CH2CH2;苯基CH(CH3)，吡啶基CH2;吡啶基CH2CH2;环戊基;羟基环戊基;烯丙基;戊烯基;肉桂基;或环己烯基;R2是R10SO2CH2CH2或R9NHO2SCH＝CH;R3是甲基或苯基;R4是(CH3)3C或苄基;R5和R6每个独立地选自氢或甲基;R7是氢或甲基;R9是氢或C1-C6烷基;R10是C1-C6烷基或芳基;k是1;和m是1或2。最优选的式(Ⅰ)的化合物的基团是，其中R1是CH3COCH2CH2;(CH3)3CO2CCH2CH2;苄基O2CCH2;H2NOCCH2CH2;CH3NHOCCH2CH2;(CH3)2NOCCH2CH2;H2NO2SCH2CH2;苯基SOCH2CH2;HOCH2CH2;CH3OCH2CH2;环丙基CH2;环丁基CH2;环戊基CH2;苯基CH(CH3);2-吡啶CH2;4-吡啶CH2;2-吡啶CH2CH2;环戊基;2-羟基环戊基;烯丙基;3-甲基-2-丁烯基;肉桂基;或3-环己烯基;R2是CH3CH2SO2CH2CH2;苯基SO2CH2CH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或它的在药物上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是（Ｒ↑［３］ＣＯ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；（Ｒ↑［４］Ｏ↓［２］Ｃ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；（Ｒ↑［５］Ｒ↑［６］ＮＯＣ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；（Ｒ↑［５］Ｒ↑［６］ＮＯ↓［２］Ｓ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；［Ｒ↑［３］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；（Ｒ↑［７］Ｏ）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］亚烷基；（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；（芳基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；（杂芳基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；用ＨＯ取代或未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；用芳基取代或未取代Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基；Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环链烯基；或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］炔基；Ｒ↑［２］是氢；卤素、Ｆ↓［３］Ｃ；ＮＣ；Ｒ↑［８］Ｒ↑［９］ＮＯＣ；（Ｒ↑［８］Ｒ↑［９］ＮＯＣ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；Ｒ↑［８］Ｒ↑［９］ＮＯ↓［２］Ｓ；（Ｒ↑［８］Ｒ↑［９］ＮＯ↓［２］Ｓ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；Ｒ↑［１０］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］；［Ｒ↑［１０］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；Ｒ↑［１２］ＣＯＮ（Ｒ↑［１１］）；［Ｒ↑［１２］ＣＯＮ（Ｒ↑［１１］）］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；Ｒ↑［１０］ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１１］）；［Ｒ↑［１０］ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１１］）］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；Ｒ↑［８］Ｒ↑［９］ＮＯＣＮ（Ｒ↑［１１］）；［Ｒ↑［８］Ｒ↑［９］ＮＯＣＮ（Ｒ↑［１１］）］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；Ｒ↑［１０］Ｏ↓［２］ＣＮ（Ｒ↑［１１］）；［Ｒ↑［１０］Ｏ↓［２］ＣＮ（Ｒ↑［１１］）］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；Ｒ↑［１３］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ＝ＣＨ；或Ｒ↑［７］Ｏ↓［２］；Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；（芳基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；或芳基；Ｒ↑［４］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；（芳基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］每个独立地选自：氢：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MJ怀思，
申请(专利权)人：辉瑞研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]