吲哚衍生物制造技术

下式的化合物及其药用盐和酯，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中，　　　　Ｒ↑［１］是芳基或杂芳基；　　　　Ｒ↑［２］是氢，烷基或环烷基；　　　　Ｒ↑［３］是烷氧基或被１－３个卤原子取代的烷氧基；　　　　Ｒ↑［４］是氢，烷基或环烷基；　　　　Ａ是氧或硫；　　　　ｎ为１，２或３；　　　　并且其中碳原子Ｃ↑［ａ］和Ｃ↑［ｂ］之间的键是碳碳单键或双键。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作胰岛素敏化剂，特别是PPAR激活剂的新型吲哚衍生物。本专利技术特别涉及式I的化合物及其药用盐和酯， 其中R1是芳基或杂芳基；R2是氢，烷基或环烷基；R3是烷氧基或被1-3个卤原子取代的烷氧基；R4是氢，烷基或环烷基；A是氧或硫；n为1，2或3；并且其中碳原子Ca和Cb之间的键是碳碳单键或双键。式I的化合物及其药用盐和酯是新的且具备有价值的药学性质。它们是胰岛素敏化剂，特别是PPAR激活剂。过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR′s)是核激素受体超家族成员，这些成员是调节基因表达的配体-活化性转录因子。已经鉴定并克隆了它们的不同亚型。这些不同的亚型包括PPARα、PPARβ(也称作PPARδ)和PPARγ。存在至少两种主要的PPARγ同工型。尽管PPARγ1在大部分组织中普遍地表达，但是几乎仅在脂肪细胞中发现了较长的同工型PPARγ2。相反，PPARα主要在肝、肾和心脏中表达。PPAR′s调节各种身体反应，包括葡萄糖稳态和脂质稳态、细胞分化、炎症反应和心血管情况。糖尿病是患者控制血糖水平的能力受损的疾病，因为患者已经部分丧失了对胰岛素作用作出适当反应的能力。在通常称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的并且折磨着80-90％的发达国家中全部糖尿病患者的II型糖尿病(T2D)中，胰腺中的胰岛仍然产生胰岛素。然而，主要为肌肉、肝和脂肪组织的靶器官对胰岛素刺激表现出深度抗性且身体通过产生非生理性的高水平胰岛素补偿。而在疾病的晚期阶段，因胰腺衰竭而导致胰岛素分泌下降。除此之外，T2D是代谢-心血管疾病综合征。与T2D相关的并发症中例如有胰岛素抗性、脂血异常(dyslipidemia)、高血压、内皮机能障碍和炎性动脉粥样硬化。目前对糖尿病的一线疗法通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食以及锻炼。然而，顺应性是有限的且随着疾病的进展，用例如磺酰脲或二甲双胍这样的降血糖药治疗就变得必不可少。目前已经引入了使患者对其自身胰岛素恢复敏感的具有前途的一类新药(胰岛素敏化剂)，由此使血糖和甘油三酯水平恢复至正常并消除，或至少减少对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(pioglitazone)(ActosTM)和罗格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂且是在几个国家被批准用于NIDDM的首批代表性药物。然而，这些化合物存在各种副作用，包括罕见的但却是严重的肝毒性(正如使用曲格列酮所观察到的)，且它们增加人的体重。因此，迫切需要用于治疗NIDDM的新的、更好的且更有效的药物。近期的研究提供了PPARα和PPARγ的共同激动作用(coagonism)可以产生具有增强的治疗潜能、即除了对葡萄糖和胰岛素水平正常化之外，还具有改善的脂质分布作用的化合物(Keller和Wahli《内分泌与代谢趋向》(Trends Endocrin.Metab.)1993；4291-296，Macdonald和Lane《最新生物学》(CurrentBiology)第5卷pp.618-621(1995))。本专利技术的新化合物优于本领域中已知的化合物，因为它们几乎可以同时和极为有效地结合PPARα和PPARγ并激活它们。因此，这些化合物结合了PPARγ活化的降血糖(anti-gylcemic)作用和PPARα活化的抗脂血异常(anti-dyslipidemic)作用。因此，血糖和胰岛素减少(＝胰岛素敏化)，甘油三酯降低，而HDL胆固醇增加(＝脂质分布改善)。此外，这类化合物还可以降低LDL胆固醇、降血压并对抗炎性动脉粥样硬化。由于通过PPARα和PPARγ共激动剂(coagonists)致力于T2D疾病综合征的多方面，所以预计它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗潜能。因此，式I的化合物可以用于预防和/或治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，升高的血压，增加的脂质和胆固醇水平，动脉粥样硬化疾病或代谢综合征。本专利技术的目的是式I的化合物及其上述药用盐和本身的酯，和它们作为治疗活性物质的应用，制备所述化合物、中间体、药物组合物、包含所述化合物的药物、它们的药用盐和酯的方法，所述化合物、酯和盐在预防和/或治疗疾病，特别是在治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、增加的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化疾病或代谢综合征和特别是在预防和/或治疗非胰岛素依赖性糖尿病中的应用，和所述化合物、盐和酯在生产预防和/或治疗疾病，特别是在治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、升高的血压、增加的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化疾病或代谢综合征的药物中的应用。在本说明书中单独或与其它基团联用的术语“烷基”表示1-8个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基和特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构戊基，异构己基，异构庚基和异构辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。单独或与其它基团联用的术语“环烷基”表示3-8个碳原子的环烷基环，优选3-6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基环丁基，环戊基，甲基环戊基，环己基，甲基环己基，二甲基环己基，环庚基和环辛基，优选环丙基。单独或与其它基团联用的术语“烷氧基”表示式烷基-O-的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，2-羟基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。单独或与其它基团联用的术语“芳基”表示苯基或萘基，优选任选携带一个或多个取代基的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲酰基，烷氧基氨基甲酰基，亚甲二氧基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基，1-3个卤原子取代的烷基，硝基等，如苯基，氟苯基，氯苯基，甲氧基苯基，异丙氧基苯基，甲基苯基，乙基苯基，异丙基苯基，叔-丁基苯基，三氟甲基取代的苯基，被2个甲基取代的苯基，被2个甲氧基取代的苯基，被2个氟原子取代的苯基，被2个氯原子取代的苯基，被甲基和氟取代的苯基，或被三个甲氧基取代的苯基。单独或与其它基团联用的术语“芳烷基”表示如前定义的烷基或环烷基，其中一个或多个、优选一个氢原子已经被如前定义的芳基取代。优选苄基，羟基、烷氧基或卤素(优选氟)取代的苄基。特别优选苄基。单独或与其它基团联用的术语“氨基”表示通过氮原子键合的伯、仲或叔氨基，仲氨基携带烷基或环烷基取代基，叔氨基携带两个相似或不同的烷基或环烷基取代基或者两个氮取代基一起成环，如例如-NH2，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基，甲基-乙氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选氨基，二甲氨基和二乙氨基，特别是伯氨基。单独或与其它基团联用的术语“卤素”表示氟，氯，溴或碘，且优选氟，氯或溴。特别优选氟或氯。单独或与其它基团联用的术语“羰基”表示-C(O)-基团。单独或与其它基团联用的术语“氰基”表示基团-CN。单独或与其它基团联用的术语“杂芳基”表示含有一个或多个，优选一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子(其中优选硫)的芳香5-至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·宾格利，U·格雷瑟，H·希尔珀特，G·希尔特，B·库恩，HP·梅尔基，M·迈尔，P·莫尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：