＊＊＊（Ⅰ）式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐，它们是选择性类５－ＨＴ↓［１］受体激动剂。可用于治疗偏头痛、集束性头痛、慢性阵发性偏头痛或与血管疾病有关的头痛。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及作用于5-羟基色胺(5-HT)受体上的吲哚类衍生物。本专利技术特别涉及3，5-二取代吲哚类，它们是在“类5HT1”副型5-羟基色胺受体上的选择性激动剂。这种“类5HT1”受体存在于颈动脉血管床中，其活化作用随着颈动脉血流的减小而引起血管收缩。因此，具有类5-HT1激动剂活性的化合物可用于治疗由于颈动脉床的极度扩张所引起的医学上的疾病，如偏头痛集束性头痛、慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛。本专利技术的某些化合物也是中心5-HT1受体的激动剂，因此可用于治疗抑郁、焦虑、进食障碍、肥胖及药物滥用。本专利技术提供下式化合物及其药物可接受的盐 其中，R为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基或噻吩基、它们可以被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或下式基团任意取代-X-R2;R1为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基，所述烷基可被下列基团任意取代C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、OH、C1-C6烷氧基、CONR3R4、SO2NR3R4、COR5、SOR5、SO2R5、CO2R6、芳基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或杂芳基，所述链烯基可被芳基任意取代，所述环烷基可被OH任意取代;上述环烷基和环烯基可通过C1-C2亚烷基任意连到N原子上;R2为COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHCOR7、NHCONR3R4、NHSO2R7、NHSO2NR3R4、OH或CN;R3和R4各自独立地选自H、C3-C7环烷基和C1-C6烷基，所述烷基可被C3-C7环烷基或芳基任意取代，或R3和R4一起代表可被O、S(O)n、NH或N(C1-C6烷基)任意隔开的C3-C6亚烷基;R5为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基或芳基;R6为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基(C1-C6)亚烷基;R7为C1-C6烷基;X为直键或C1-C7亚烷基;m为1或2;n为0、1或2。除R以外的“芳基”取代基是指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素任意取代的苯基;除R以外的“杂芳基”是指吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基或噁唑基。具有三个或更多个碳原子的烷基、烷氧基和链烯基，及具有四个或更多个碳原子的炔基可以是直链或支链。卤素是指氟、氯、溴或碘。当R为苯基时，优选取代的苯基，取代基优选在环的3或4-位优选的式(Ⅰ)化合物是其中R1为(R5CO)C1-C2亚烷基;(R6O2C)C1-C2亚烷基;(R3R4NOC)C1-C2亚烷基;R3R4NO2SCH2CH2;R3NSO2C1-C2亚烷基;R3SOC1-C2亚烷基;R3SO2C1-C2亚烷基;(R5O)C2-C3亚烷基;(C3-C7环烷基)CH2;(苯基)C1-C2亚烷基;(吡啶基)C1-C2亚烷基;被HO任意取代的C5-C6环烷基;被苯基任意取代的C3-C5链烯基;或环己烯基;优选R1为C1-C6烷基。最优选为H或CH3。优选R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基，或R3和R4一起代表被O隔开的C3-C6亚烷基。最优选R3和R4各自独立地选自H或C1-C4烷基，或R3和R4同与其相连的氮原子一起代表吗啉代。优选R7为甲基、乙基或正丙基。优选X为直键或亚甲基。优选m为1。因此另一方面，本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物，其中R为取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，它们各自可被下式基团任意取代X-R2;R1为H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6)亚烷基，R4R3NCO(C1-C6)亚烷基或C3-C6环烷基(C1-C4)亚烷基;R2为COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHSO2R7、CN或OH;R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基，或R3和R4一起代表被O隔开的C3-C6亚烷基;R7为甲基、乙基或正丙基;X为直键或亚甲基;m为1。在更优选的方面，本专利技术提供了式Ⅰ化合物，其中R为在3或4位任意取代的苯基，或在5或6位任意取代的2-、3-或4-吡啶基，两者可以用下列取代基任意取代氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基、甲基或乙基或正丙基磺酰基或亚磺酰基、甲基或乙基磺酰甲基、乙酰基、羟甲基、甲氧羰基、乙亚磺酰氨基甲基、氰基、氨基甲酰甲基、1-羟基丙-2-基，N，N-二甲基氨基甲酰甲基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或甲氧羰基;R1为氢、甲基、乙基、2-甲氧基乙基、环丙基甲基、苄氧羰基、2-氨基甲酰乙基、2-二甲氨基甲酰乙基;m为1。优选的式(Ⅰ)化合物在吡咯烷环或哌啶环的2位具有R-构型，即 优选的本专利技术化合物包括下列化合物 实施例13化合物 式(Ⅰ)化合物的药物可接受的盐包括与可形成非毒性盐的酸形成的酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐乳酸盐、洒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐及对甲苯磺酸盐。关于适宜的药物盐的综述见B-erge等人的J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。式(Ⅰ)化合物包含至少一个手性中心，因此存在至少一对对映体。本专利技术包括式(Ⅰ)化合物的单独的立体异构体及其混合物。非对映异构体的分离可以通过常规方法来进行，例如，通过式(Ⅰ)化合物或其适当的盐或衍生物的非对映异构体混合物的分级结晶、色谱法或H.P.L.C.。式(Ⅰ)化合物的单独的对映体也可以由相应的旋光纯中间体来制备，或通过拆分来制备，拆分方法或是用适宜的手性载体对外消旋体的H.P.L.C.，或是通过外消旋体与适宜的旋光性酸反应形成非对映体盐的分级结晶。某些式(Ⅰ)化合物可存在不同的互变异构形式。若需要，本专利技术包括不同的互变异构形式。本专利技术提供的式(Ⅰ)化合物可以通过下列方法制备1)所有式(Ⅰ)化合物可以通过式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的钯催化交叉偶联反应来制备RM(Ⅱ)其中R如上述对式(Ⅰ)化合物的定义，M为适于交叉偶联反应的任意取代的金属取代基， 其中R1和m如上述对式(Ⅰ)化合物的定义，Y为碘或溴且优选为溴，或是-OSO2CF3。该反应应当在适当的催化剂如钯或镍催化剂的存在下进行所用催化剂的类型随M、底物及式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物结构的特性而变化。对于上述M适宜的任意取代的金属取代基被描述在Synthesis1991，413-432页(及其中所述的参考文献)。因此，M可以是例如任意的下列基团(烷基)3Sn-，(烷基)2B-;(HO)2B-;(烷氧基)2B-;Li;Cu;氯Zn-;卤素Mg-;芳基Hg或氯Hg-。在一般方法中，是在适宜的钯催化剂如醋酸钯(Ⅱ)、适宜的三芳基膦如三邻甲苯基膦、适宜的碱如三乙胺的存在下，在适宜的溶剂如乙腈中，使M为三烷基锡烷的式(Ⅱ)化合物如三正丁基锡烷与式(Ⅲ)化合物反应。该反应可以在从室温至优选在溶剂回流温度下进行，并且优选在惰性气氛下如氮气或氩气氛下进行。式(Ⅱ)中间体可以通过使下式化合物反应来制备其中R如上述对式(Ⅰ)化合物的定义，Y1为卤素，优选溴或碘或本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐：＊＊＊…（Ⅰ）其中，Ｒ为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、或噻吩基，它们可以被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或下式基团任意取代：－Ｘ－Ｒ↑［２］；Ｒ↑［１］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］炔基，所述烷基可被下列基团任意取代：Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷氧基、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、ＣＯＲ↑［５］、ＳＯＲ↑［５］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、芳基、芳氧基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基或杂芳基，所述链烯基可被芳基任意取代，所述环烷基可被ＯＨ任意取代；上述环烷基和环烯基可通过Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］亚烷基任意连到Ｎ原子上；Ｒ↑［２］为ＣＯＲ↑［７］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］、ＳＯＲ↑［７］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］、ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、ＮＨＣＯＲ↑［７］、ＮＨＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］、ＮＨＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、ＯＨ或ＣＮ；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地选自Ｈ、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，所述烷基可被Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基或芳基任意取代，或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起代表被ＯＳ（Ｏ）↓［ｎ］、ＮＨ或Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）任意隔开的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］亚烷基；Ｒ↑［５］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基或芳基；Ｒ↑［６］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基或芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基；Ｒ↑［７］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｘ为直键或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］亚烷基；ｍ为１或２；ｎ为０、１或２。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：AD布朗，RP迪金森，MJ怀思，
申请(专利权)人：辉瑞研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
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