二氢吲哚-3-羧酸衍生物及其在药物中的应用制造技术

二氢吲哚‑3‑羧酸衍生物及其在药物中的应用。本发明专利技术公开了一类二氢吲哚‑3‑羧酸衍生物，如式(I)所示，及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：本发明专利技术还公开了包含式(I)所示的二氢吲哚‑3‑羧酸衍生物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物主要用于防护、处理、治疗或减轻患者2型糖尿病及其并发症的用途。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及二氢吲哚-3-羧酸衍生物，其立体异构体、几何异构体、消旋体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病或其并发症药物中的应用。专利技术背景糖尿病(Diabetesmellitus，DM)是一种与遗传因素相关联的全身性慢性分泌代谢疾病，是由于体内胰岛素分泌的绝对或相对不足而引起糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱。其主要特点是高血糖和尿糖，临床上常伴有动脉粥样硬化性心脑血管疾病、糖尿病性肾病、神经系统病变及眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。近年来全世界糖尿病的发病率飞速上升，仅次于肿瘤及心脑血管病而跃居第三位。根据国际糖尿病联盟(InternationalDiabetesFederation，IDF)统计，目前全球糖尿病患者已超过3.8亿，以这种速度增长，估计到2030年将有5.5亿人患有此病。中国是世界上人口最多的国家，其庞大的人口基数使其背负着极大的糖尿病负担。据WHO估计，2005年至2015年中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5577亿美元。简而言之，糖尿病正严重危害着全球人民的身体健康及生命安全，其高患病率与严重并发症所带来的经济负担对于病人及其家庭，以及对国家卫生经济资源的消耗都占了较高的支出比例。因此，糖尿病的防治是国际糖尿病界研究的重大课题，寻找有效治疗我国糖尿病及其并发症的方法及手段刻不容缓。胰岛素抵抗是指正常剂量胰岛素产生低于正常水平生物学效应的一种效应缺陷状态，也就是指机体对胰岛素的反应下降，主要表现为胰岛素敏感组织(肌肉、肝脏、脂肪组织)葡萄糖摄取减少、抑制肝葡萄糖输出作用减弱。胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病因和显著特征，它在糖耐量异常、肥胖、高血压、异常脂质血症、动脉粥样硬化等的病理生理过程中也发挥着重要作用。因此,改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性的药物学研究具有重要的临床意义。胰岛素增敏剂是一类针对胰岛素抵抗的2型糖尿病治疗药物，也是目前降糖药物开发的重点方向。目前治疗2型糖尿病常用的口服药有双胍类、磺酰脲类和非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZDs)胰岛素增敏剂以及二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂等。虽然这些药物已在临床上广泛使用，但是相关副作用也日益引起人们重视。例如，双胍类药物可引起乳酸血症、腹部不适及腹泻等副作用；磺酰脲类和非磺酰脲类促胰岛素分泌剂(如格列本脲、如格列奈)药物可引发低血糖反应，且存在首次无效和继发性失效等问题；α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)虽可有效降低餐后高血糖，但其对糖尿病产生的病理环节并无作用，因此其运用于2型糖尿病的长期治疗效果也颇为为有限；TZDs类胰岛素增敏剂(如罗格列酮)为全新的2型糖尿病治疗药物，但其为PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体)的完全激动剂，长期使用存在体重增加、水肿等不良反应；而DPP-Ⅳ抑制剂(如西他列汀)则是近年上市的一类新的抗2型糖尿病药物，其降糖作用显著，但该作用靶点的安全性也需要长期的临床应用加以验证。在胰岛素增敏剂候选化合物中，有一类是以吲哚环为母核进行结构修饰得到的化合物。例如：①专利文件CN1724519A中提到的化合物，通过对其深入研究，发现该类化合物可能对过氧化物酶体增殖因子活化受体γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ，PPARγ)有激动活性(见本申请专利技术人发表在专业期刊“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2009,19,3324-3327”的文章)。激动PPARγ靶点虽然能产生降糖活性，但该靶点因出现安全性问题已经被列为抗糖尿病药物开发的禁区(BiochimicaetBiophysicaActa,2007,1771,1065-1081)。文件CN1724519A中所使用的正是基于该作用机制的细胞模型，因此，文件中所提到的这些化合物可能存在安全隐患。经过深入研究发现，该类化合物对PPARγ有激动活性的原因可能与其化学结构本身有关，在其结构的C5位上引入了对PPARγ有较强亲和力的取代杂环基团。②专利CN1030444310A公开的二氢吲哚-3-乙酸类化合物。这类化合物的降糖作用不通过激活PPARγ产生作用，且没有噻唑烷二酮类(TZDs)胰岛素增敏剂的化学结构特征，因此，极有可能避免噻唑烷二酮类增敏剂与化学基团相关的不良反应(PharmacologicalResearch,2007,56,335-343)。为了避开对PPARγ的激活作用，专利文件CN103044310A中提到的化合物将R1取代基限定在以下较为简单的芳烷基：本专利技术化合物将R1取代基限定在较为简单的取代芳基亚烷基或杂芳基亚烷基，以达到避开PPARγ作用机制的目的。③再如本申请人发表在专业期刊“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2015,25,1500-1505”的文章。该文中报道的1H-吲哚-3-丁酸类化合物，对比专利CN103044310A，由于3位取代基碳链的延长，胰岛素增敏活性有一定程度的增强。鉴于碳链延长可以增强胰岛素增敏活性，根据同系物衍生化原理，本申请将专利CN103044310A中的所提到的化合物与羧基相连的亚甲基数目增加，设计了含2-3个亚甲基数目的化合物。活性数据显示本专利技术中的化合物的活性对比专利文件CN103044310A，胰岛素增敏活性有一定程度的增强。本申请分析了对比文件“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2015,25,1500-1505”中1H-吲哚-3-丁酸类化合物结构，认为2,3-位双键与吲哚1-位的N原子构成了p-π共轭键，使酰胺键在一定条件下容易断裂，化合物稳定性低。因此，本申请对吲哚2,3-位双键及1-位酰胺键进行改造，以期提高化合物的代谢稳定性，从而提高其体内外活性。要改变该类结构中1-位酰胺键的稳定性，需破除吲哚环上N原子的芳香特性，以增大其电子云密度。基于以上事实，并结合对比文件“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2015,25,1500-1505”中的1H-吲哚-3-丁酸类化合物的研究结果，设计了吲哚环2,3-位双键还原的系列化合物。经过实验分析，发现吲哚环2,3-位双键还原后化合物的稳定性明显提高，本专利技术化合物稳定性好，对比“文件CN1724519A中公开的吲哚类化合物”及“文章Bioorganic&MedicinalC本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(I)所示的结构，或如式(I)所示的结构的立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：其中，R1代表氢原子、C1‑6烷基、芳基亚烷基、或杂芳基亚烷基，所述各C1‑6烷基、芳基亚烷基和杂芳基亚烷基任选地被1，2，3或4个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、‑CN、‑OH、‑NO2、‑NH2、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基‑C(＝O)‑、烷基‑S(＝O)2‑、烷氨基的取代基所取代；R2代表烷基‑C(＝O)‑、环烷基‑C(＝O)‑、杂芳基‑C(＝O)‑、或芳基‑C(＝O)‑，所述各烷基‑C(＝O)‑、环烷基‑C(＝O)‑、杂芳基‑C(＝O)‑和芳基‑C(＝O)‑任选地被1，2，3或4个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、‑CN、‑OH、‑NO2、‑NH2，烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基‑C(＝O)‑、烷基‑S(＝O)2‑、烷基‑C(＝O)‑NH‑、烷氨基的取代基所取代；R5代表H、C1‑4烷基、C6‑10芳基、C1‑9杂芳基、或C1‑4卤代烷基；R6代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或C1‑4卤代烷基；和n为2、3或4。...

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为如式(I)所示的结构，或如式(I)所示的结构的立体异构体，几何异
构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：
其中，R1代表氢原子、C1-6烷基、芳基亚烷基、或杂芳基亚烷基，所述各C1-6烷基、芳基亚烷
基和杂芳基亚烷基任选地被1，2，3或4个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、
烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、烷氨基的取代基所取代；
R2代表烷基-C(＝O)-、环烷基-C(＝O)-、杂芳基-C(＝O)-、或芳基-C(＝O)-，所述各烷
基-C(＝O)-、环烷基-C(＝O)-、杂芳基-C(＝O)-和芳基-C(＝O)-任选地被1，2，3或4个独立
选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2，烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基-C(＝O)-、烷基-
S(＝O)2-、烷基-C(＝O)-NH-、烷氨基的取代基所取代；
R5代表H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、或C1-4卤代烷基；
R6代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或C1-4卤代烷基；和
n为2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1代表氢原子、C1-6烷基、C6-10芳基C1-4亚烷基、或
C1-9杂芳基C1-4亚烷基，所述各C1-6烷基、C6-10芳基C1-4亚烷基和C1-9杂芳基C1-4亚烷基任选地
被1，2，3或4个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)、C1-4烷基-S(＝O)2-、C1-4烷氨基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1代表以下子结构式：
其中，各R3和R4独立地为H、D、-OH、-NH2、-NO2、-CN、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、烷氧基、
烷基-C(＝O)-、或烷基-S(＝O)2-；
m为1、2、3或4。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，
R3为H、-OH、-NH2、-CN、F、Cl、Br、I、-CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)、氨基、硝
基、氰基、或C1-4烷基-S(＝O)2-；
R4为甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2代表C1-4烷基-C(＝O)-、C3-10环烷基-C(＝O)-、
C1-9杂芳基-C(＝O)-、或C6-10芳基-C(＝O)-，所述各C1-4烷基-C(＝O)-、C3-10环烷基-C(＝O)-、
C1-9杂芳基-C(＝O)-和C6-10芳基-C(＝O)-任选地被1，2，3或4个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、
N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2，C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-S
(＝O)2-、C1-4烷基-C(＝O)-NH-、C1-4烷氨基的取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2代表C3-10环烷基-C(＝O)-、C1-9杂芳基-C(＝
O)-、或苯基-C(＝O)-，所述各C3-10环烷基-C(＝O)-、C1-9杂芳基-C(＝O)-和苯基-C(＝O)-任
选地被1，2，3或4个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2，甲基、乙基、异丙基、
CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、甲基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-、甲基-C(＝O)-NH-、C1-4烷氨基
的取代基所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2代表以下子结构式：
8.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：
(1)4-(5-苄氧基-1-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-吲哚-3-基)丁酸；
(2)4-(5-苄氧基-1-(2-氯苯甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-吲哚-3-基)丁酸；
(3)4-(5-苄氧基-1-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-吲哚-3-基)丁酸；
(4)4-(5-苄氧基-1-(4-氟苯甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-吲哚-3-基)丁酸；
(5)4-(5-苄氧基-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-吲哚-3-基)丁酸；
(6)4-(5-苄氧基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-吲哚-3-基)丁酸；
(7)4-(5-苄氧基-1-(4-氰基苯甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-吲哚-3-基)丁酸；
(8)4-(5-苄氧基-1-(4-甲基苯甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-吲哚-3-基)丁酸；
(9)4-(5-苄氧基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-吲哚-3-基)丁酸；
(10)4-(5-苄氧基-1-(4-氨基苯甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-吲哚-3-基)丁酸；
(11)4-(5-苄氧基-1-(吡啶-4-甲酰基)-2-甲基-2,3-二氢-吲哚-3-基)丁酸；
(12)4-(5-苄氧基-1-(吡啶-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：马晓，张吉泉，王建塔，钟刚，刘晓丽，汤磊，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州;52