2,3-桥连的1,4-二氢吡啶类化合物及其制法和其药用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及新的通式（Ⅰ）的２，３－桥连的１，４－二氢吡啶类化合物，其中Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｄ和Ｅ如说明书中所定义，本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，它们作为药物的用途，优选用于治疗中枢神经系统疾病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的2，3-桥连的1，4-二氢吡啶类化合物及其制备方法和它们作为药物的用途，优选用于治疗中枢神经系统疾病。由公开文献DE 2003148已知具有解痉作用和抗高血压作用的1，4，5，6，7，8-六氢-5-氧代喹啉类化合物和1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氢-1，8-二氧代吖啶类化合物。另外，还已知具有增加大脑循环作用地1-取代-1，4-二氢吡啶衍生物。本专利技术涉及新的通式(I)的2，3-桥连的1，4-二氢吡啶类化合物及其盐 其中R代表具有6至10个碳原子的芳基或吡啶基，它们各自以相同或不同的方式至多5次被氰基、卤素、三氟甲基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷硫基任意取代，R1代表氢或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表具有3至6个碳原子的环烷基，和D和E一起代表式-CO-(CH2)3-、-CO-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CO-O-CH2-或-CH2-O-CO-的二价基团。令人惊奇地，本专利技术化合物对钾通道表现出特定的选择性的调节作用，因此它们适合用作药物，特别是用作治疗中枢神经系统疾病的药剂。生理上可接受的盐一般为本专利技术化合物与无机酸或有机酸形成的盐。优选的盐是与无机酸形成的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，或与有机羧酸或磺酸形成的盐，例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。本专利技术化合物可以立体异构体形式存在，它们表现为镜像(对映体)或非镜像(非对映体)。本专利技术涉及对映体、外消旋体以及非对映体混合物。外消旋体如非对映体可按已知方法分离成单一的立体异构体组分。优选的化合物是如下定义的通式(I)化合物及其盐，其中R代表苯基、萘基或吡啶基，它们各自以相同或不同的方式至多3次被氰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷硫基任意取代，R1代表氢或代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、环丙基、环戊基或环己基，和D和E一起代表式-CO-(CH2)3-、-CO-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CO-O-CH2-或-CH2-O-CO-基团。特别优选的通式(I)化合物是如下定义的通式(I)化合物及其盐，其中R代表苯基或吡啶基，它们各自以相同或不同的方式至多2次被氰基、氟、氯、三氟甲基或甲硫基任意取代，R1代表具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，R2代表甲基、乙基或环丙基，和D和E一起代表式-CO-(CH2)3-、-CO-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CO-O-CH2-或-CH2-O-CO-基团。本专利技术的通式(I)化合物表现出不可预见的有用的药理作用谱。本专利技术化合物是对钙依赖性的钾通道(BK(Ca)通道)的大传导具有令人惊奇的选择性的通道调节剂，特别是中枢神经系统的钾通道调节剂，而且它们的特征在于没有显著的钙拮抗作用和钙激动作用。根据本专利技术化合物的药理性质，它们可用于制备治疗中枢变性疾病的药物，例如痴呆(多发梗塞性痴呆(MID)，原发性变性痴呆(PDD)，早老性和老年性阿尔茨海默氏病、HIV痴呆和其它形式的痴呆)，帕金森病或肌萎缩性侧索硬化以及多发性硬化。本专利技术的活性化合物还适合用于治疗与年龄有关的大脑功能失调、器质性脑病综合征(OBS)以及与年龄有关的记忆损伤(AAMI)。本专利技术化合物适合用于预防和治疗以及处理大脑循环失调产生的后遗症如大脑局部缺血、中风和颅脑创伤，以及蛛网膜下出血产生的后遗症。本专利技术化合物可用于治疗抑郁症和精神病如精神分裂症。另外它们也适合用于治疗神经内分泌失调和神经传质分泌失调以及与健康方面有关的失调如躁狂、醇中毒、药物滥用、成瘾或病理性饮食行为。使用的其它领域是治疗偏头痛、睡眠失调和神经病。另外，本专利技术化合物还适于用作止痛药。本专利技术活性化合物还适合用于治疗免疫系统失调特别是T细胞增殖，并且适于对平滑肌系统特别是对子宫、膀胱和支气管道的平滑肌系统产生作用，因此可用于治疗有关疾病如哮喘、尿失禁，以及用于治疗心律失常、绞痛和糖尿病。本专利技术的通式(I)化合物可按下述方法制备当D/E≠-CH2-O-CO-时，使通式(II)的醛 R-CHO(II)其中R包括上述定义范围，与通式(III)和(IV)化合物在惰性溶剂中若必要的话在碱和/或助剂存在下反应， 其中R1、D和E具有上述定义，但R1不代表氢，将通式(II)化合物首先转化为通式(V)化合物 其中R、R1、D和E具有上述定义，然后按常规方法使产物与式(VI)的烷基化剂反应，R2-X(VI)其中R2具有上述定义，和X代表卤素，优选碘，或者当D/E代表式-CH2-O-CO基团时，使式(VII)的2-氨基-2-丁烯-4-交酯 与通式(VIII)的亚苄基化合物在惰性溶剂中在乙酸存在下反应， 其中R和R1具有上述定义，得到通式(IX)化合物 其中R和R1具有上述定义，然后用常规试剂进行烷基化反应，当其中的R1＝H时，用常规方法水解酯化合物。用下列反应式通过实例说明本专利技术的方法 用于此反应的合适溶剂为在反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂，优选包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚、乙腈、丙酮或酰胺类如六甲基磷酰三胺或二甲基甲酰胺，或卤代烃如二氯甲烷或四氯化碳，或烃如苯或甲苯。也可以使用上述溶剂的混合物。特别优选异丙醇、乙醇、四氢呋喃、甲醇、二噁烷、丙酮和二甲基甲酰胺。合适的碱一般为碱金属氢化物、碳酸盐或醇盐如氢化钠、碳酸钾或叔丁醇钾，或环胺如哌啶或二甲基氨基吡啶，或C1-C4烷基胺如三乙胺。根据具体的反应步骤，优选哌啶、二甲基氨基吡啶、吡啶、氢化钠、叔丁醇钾和碳酸钾。为实施本专利技术的方法，可使用任何所需比例的参与反应的物质。然而，一般使用摩尔量的反应物。反应温度可在相当宽的范围内变化。一般地，反应可在+10℃至+150℃，优选+20℃至+100℃下，特别是在具体溶剂的沸点下进行。反应可在常压下进行，但也可以在加压或减压(例如0.5至3bar)下进行。一般地反应在常压下进行。同样用于烷基化反应的合适的溶剂为在反应条件下不发生变化的常用有机溶剂，优选包括醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺。合适的碱一般为碱金属氢化物或醇盐如氢化钠或叔丁醇钾，或环胺如哌啶或二甲基氨基吡啶，或C1-C4烷基胺如三乙胺。优选氢化钠。反应温度可在相当宽的范围内变化。一般地，反应可在-10℃至150℃，优选+20℃至+100℃下，特别是在室温下进行。烷基化反应可在上述溶剂中在-5℃至+150℃温度，优选0℃至+100℃下进行。反应可在常压下进行，但也可以在加压或减压(例如0.5至3bar)下进行。反应一般在常压下进行。在每种情况下，对于每摩尔欲烷基化的化合物，一般使用的碱的量为1mol至3mol，优选1mol至2mol。对映体纯形式可例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的２，３－桥连的１，４－二氢吡啶类化合物及其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ代表具有６至１０个碳原子的芳基或吡啶基，它们各自以相同或不同的方式至多５次被氰基、卤素、三氟甲基或具有至多６个碳原子的直链或支链烷硫基任意取代， Ｒ↑［１］代表氢或代表具有至多８个碳原子的直链或支链烷基，Ｒ↑［２］代表具有至多６个碳原子的直链或支链烷基，或代表具有３至６个碳原子的环烷基，和Ｄ和Ｅ一起代表式－ＣＯ－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－、－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（ＣＨ↓［３ ］）↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＯ－的二价基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K乌尔班斯，S戈德曼，HG海尼，B容格，R索赫卢普，H索默迈耶，T格雷泽，R韦特卡，JMV迪弗莱，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]