一类喹诺酮类化合物及它的制备和其用途制造技术

一类喹诺酮类化合化物具有抗支原体活性，可用于抗支原体感染。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类喹诺酮类化合物的合成及其生物活性，具体地说是一类喹诺酮类化合物的制备方法及其作为抗支原药物的用途，支原体和细菌及病毒一样，是一种常见的致病微生物。支原体污染常给人体健康、动植物及细胞生物学研究造成巨大危害[唐树人.抗支原体抗生素的研究进展国外医药-抗生素分册，1985,6:351]。人体常见的有八种支原体，其中肺炎支原体能引起原发性非典型性肺炎，这一顽固的呼吸道疾病对人体健康危害极大。支原体感染还会引起非淋球菌性尿道炎，类风湿性关节炎以及某些不孕症、流产及新生儿低体重等疾病。支原体还能引起牲畜、家禽及实验动物多种病害。细胞培养中的支原体污染是一个极普遍的世界性问题，特别是传代细胞培养[郭永军.细胞培养中支原体污染的除去.国外医药-微生物学分册，1989,4:166]。据报道1992年欧洲各实验室细胞系被检出的阳性率为55％。1993年首都儿科研究所应用培养法检测了国内77个传代细胞样品，支原体污染率为49％。这种污染不但影响细胞的生长和代谢，有时还能影响细胞的功能，严重影响细胞生物学的研究工作。进入90年代后，在支原体分离，培养，检测方面取得了飞速发展，这使得人们对支原体危害的严重性有了更深的认识，加之近年来支原体污染有上升的趋势[Kobayashi H et al.J Vet Med Sci 1996,11:1107]，所以国内外都十分重视支原体感染的防治研究。控制支原体感染通常使用大环内酯类抗生素如红霉素(EM)、交沙霉素(JM)、柱晶白霉素(LM)等，四环素(TC)和强力霉素也常用，其中红霉素是控制各种支原体污染的首选药物。然而象细菌感染一样，支原体对红霉素等抗生素已产生了严重的耐药性，这已成为支原体治疗面临的最棘手问题，所以开发新型抗支原体药物十分必要且有重要意义。喹诺酮类药物是细菌拓扑异构酶Ⅱ特异性抑制剂，研究发现某些新一代喹诺酮药物如司帕沙星(Sparfloxacin)，超威沙星(trovafloxacin)等具有良好的抗支原体活性。所以本专利技术的一个目的是寻找一系列具有抗支原体活性的喹诺酮化合物。另一个目的是研究它们抗支原体活性，以发现效果更好的抗支原体药物。本专利技术的一类喹诺酮化合物可用下列通式表示 其中R1=CH2CH3，环丙基等C1-C5的烷基或环烷基R5=H,NH2 R3=CH3,CH2CH3,CH2CHMe2,CH2CCl3等C1-C5的支链或直链烷烃R4=H,CH3等C1-C5的支链或直链烷烃n=1,2本专利技术的喹诺酮类化合物主要通过下列步骤制得1按已知方法(Domagala JM et al.J.Med.Chem.1991,34:1142)经若干步反应合成中间体1～5；2化合物1～5在吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂中分别和1-位氮原子是杂环取代的哌嗪缩合得哌嗪环含杂环取代的上述化合物6～16；3化合物1～5按已知方法(Domagala JM et al.J.Med Chem.1991,34,1142)，在吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂中分别和哌嗪，2-甲基哌嗪，高哌嗪等哌嗪衍生物缩合得7-位被哌嗪衍生物所取代的喹诺酮化合物17；4步骤3所得的喹诺酮化合物与烷基氯甲酸酯在碱性水溶液或四氢呋喃、氯仿、丙酮等溶剂中反应得7-位含有氨基甲酸酯取代的上述化合物18～35。本专利技术的喹诺酮类化合物有很强的抗支原体活性，可作为抗支原体药物，其制备方法具有反应条件温和，原料丰富易得，操作及后处理简便等优点。本专利技术通过以下更详细的反应步骤实施分别以氟氯苯胺，三氟苯胺及四氟苯甲酸为起始原料按已知方法合成中间体化合物1～5 化合物1分别与1～8倍摩尔量的1-位氮原子是杂环取代的哌嗪衍生物在吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或任何一种适当的非质子极性溶剂中于室温到180℃温度范围内反应4～12小时，最佳条件为化合物1与哌嗪衍生物的摩尔比是1∶2～4，吡啶中回流6小时。减压蒸去溶剂，用氯仿、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等或它们之间任意比例的混合物为溶剂重结晶，得哌嗪环含杂环取代的上述化合物6～11。 与制备化合物6～11反应条件相同，化合物2与1-位氮原子是杂环取代的哌嗪衍生物反应得12～16。 化合物1～5在吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂中分别和哌嗪，2-甲基哌嗪，高哌嗪等哌嗪衍生物缩合得7-位被哌嗪衍生物所取代的喹诺酮化合物17；化合物17在碱性水溶液如碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠等其它任何无机碱水溶液或四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等极性非质子有机溶剂(含有机碱如三乙胺等作除酸剂)中，与直链或支链烷基氯甲酸酯在零下10℃到80℃反应1～24小时，酸化，过滤沉淀或减压蒸去有机溶剂，沉淀或残留物用乙酸乙酯，乙醇，甲醇，水及它们之间任意比例的混合溶剂重结晶，可得7～位含氨基甲酸酯取代的上述化合物18～35。 其中R1=CH2CH3,环丙基等C1-C5的烷基或环烷基R5=H,NH2R8=H,FR3=CH3,CH2CH3,CH2CHMe2,CH2CCl3等C1-C5的支链或直链烷烃R4=H,CH3等C1-C5的支链或直链烷烃n=1,2本专利技术涉及的化合物结构式见表1。其中 表1化合物6～16及18～36的结构式 19 34 20 35 21 生物活性测定抗支原体活性测定采用常规方法。培养基组成如下1∶1牛心消化液，0.5％氯化钠，0.15％磷酸二氢钾，10％自制新鲜酵母浸出液，0.002酚红，10％小牛血清。UU4添加0.1％尿素，pH=6.0±0.5。Mh、Mo、Ms添加0.1％精氨酸，pH=6.8～7.0。Mg、Mp添加1％的葡萄糖血清增到15％,pH=7.6～7.8。螺原体添加10％蔗糖，pH=7.2～7.4。最低抑制支原体药物浓度MIC(μg/ml)采用连续倍数稀释法测定。MIC测定值见表2。表2化合物6～16,18～36及其它对照药物的抗支原体活性(MIC:μg/ml)支原体*样品号 Uu4Uu8Mh Ms Mg Mgal CH-1 CR-16 0.250.250.1250.12510.031 0.50.57 2 0.5 22＞8 0.5 4 48 0.250.062 0.0620.0620.25 0.031 0.125 0.1259 8 4 2281 4 810 0.250.125 0.0620.0620.5 ＜0.004 0.125 0.2511 2 0.5 10.5 40.125 1 212 0.250.125 ＜0.004 0.03120.031 1 0.513 8 8 1180.125 4 814 0.5 0.5 40.06240.031 0.50.2515 0.250.125 0.0620.03110.062 0.50.516 0.5 0.125 0.008 0.002 4 0.0081118 0.5 0.5 0.250.125 0.5 0.0160.25 0.12519 2 0.5 1 1 8 0.25 2220 0.5 0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类结构如通式所示的喹诺酮化合物＊＊＊其中Ｒ↓［１］＝Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的支链或直链烷基或环烷基Ｒ↓［５］＝Ｈ，ＮＨ↓［２］Ｒ↓［８］＝Ｈ，ＦＲ↓［７］＝－＊Ｒ↓［２］，－＊ＣＯ↓［２］Ｒ↓［３］。

【技术特征摘要】
1．一类结构如通式所示的喹诺酮化合物其中R1=C1-C5的支链或直链烷基或环烷基R5=H,NH22．根据权利要求1所述的喹诺酮化合物其特征在于R2为3．根据权利要求1所述的喹诺酮化合物其特征在于R3为CH3,CH2CH3,CH2CHMe2,CH2CCl3等C1-C5的支链或直链烷烃R4为H,CH3等C1-C5的支链或直链烷烃n为1,24．根据权利要求1所述的喹诺酮化合物的制备方法其特征在于a．分别以氟氯苯胺，三氟苯胺及四氟苯甲酸为起始原料合成中间体化合物1～5；b．化合物1～5在吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂中分别和1-位氮原子是杂环取代的哌嗪缩合得哌嗪环含杂环取代的化合物6～16；c．化合物1～5在吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等非质子极性溶剂中分别和哌嗪，2-甲基哌嗪，高哌嗪等哌嗪衍生物缩合得7-位被哌嗪衍生物所取代的喹诺酮化合物17；d．喹诺酮化合物17与烷基氯甲酸酯在碱性水溶液或四氢呋喃、氯仿、...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨玉社，嵇汝运，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]