新的抗真菌化合物、制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了具有分子式（１）的化合物ＮＣＣ００６４６及它的可药用盐，具有抗真菌活性。本发明专利技术还公开了一种制备化合物ＮＣＣ００６４６的方法。本发明专利技术还公开了含有化合物（１）的组合物在制备治疗和／或预防真菌感染药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于有抗真菌活性的新化合物，制备方法及用途。更确切地说，本专利技术公开了分子式(1)的化合物，含有它的药用组合物，利用微生物发酵制备此化合物的方法，以及使用的新的微生物，和化合物及其药用组合物在制备治疗和/或预防抗真菌药物中的用途。
技术介绍
1950年以后，与抗生素相关的研究快速发展并广泛普及，开发出了对于各种感染性疾病的许多治疗药物。另一方面，近年来出现了由念珠菌，曲霉，隐球菌等真菌引发的深部真菌的增加和严重化的现象，这些现象和白血病，恶性淋巴肿，HIV感染引起的免疫不全，抗癌药物引起的免疫能力低下以及抗生素大量使用引起的菌的变异现象关系密切。现在，深部真菌的治疗中，常使用多烯大环内酯类，唑类，氟胞嘧啶类药物，例如多烯类大环内酯类药物的一种两性霉素B，其抗真菌活性强，有很好的治疗效果。但因为其肾毒性等副作用，被指出存在安全性的问题(Gallis等，Rev.Infect.Dis.Vol 12，p309～329，1990)，氟胞嘧啶类药物也存在安全性低和存在耐药菌等方面的问题。另一方面，唑类药物被认为安全范围广泛，副作用低，但有抗菌谱窄的问题，因此对严重的病症的有效性低，而且被认为耐药性在增加。(Rex等，Antimicrob.Agents Chemother Vol 39，p1～8，1995)而且，近年来Micafungin和Caspofungin等环肽类药物(Denning，Lancet Vol362，9330 p1142～1151，2003)被开发，用于深部真菌感染的治疗。因为有上述的现状，应对病因的变化、安全性的确保、耐药菌的增加，希望能开发新的抗真菌药物。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是提供一种新化合物；本专利技术的另一目的是提供一种制备该抗真菌化合物的方法；本专利技术更进一步的目的是提供一种具有抗真菌活性的新的药物组合物。本专利技术的专利技术人，从微生物代谢产物的筛选新抗真菌药物的过程中，发现属于牵连青霉(Penicillum implicatum)的真菌培养物中存在抗真菌活性的化合物，接着为了确定培养物中活性物质，将培养物分离纯化并对化合物进行结构解析，发现了分子式(1)新化合物具有抗真菌活性，并在此基础上完成了本专利技术。 本专利技术提供了具有抗真菌活性的分子式(1)的新化合物，而且本专利技术提供了对属于青霉属的菌种的培养，从它的代谢产物中得到式(1)表示的化合物的提取过程，提供了式(1)表示化合物的制备方法。本专利技术提供了1.如分子式(1)表示的化合物及其可药用的盐； 2.制备上述化合物的方法，包括培养一种能够产式(1)化合物的青霉菌属微生物，和从培养物中提取纯化该化合物的方法；3.产生化合物(1)的青霉菌属微生物，牵连青霉(Penicillium implicatum)NCC00646 CGMCC 1079。4.一种药物组合物，含有式(1)化合物作为活性成分及药用载体。5.上述药物组合物，可用于治疗和/或预防真菌感染。本专利技术分子式(1)表示的化合物，具有很好的抗真菌活性作为真菌感染疾病的治疗和/或预防药物，十分具有应用前景。本专利技术的上述分子式(1)表示的新化合物(以下略称为化合物(1))有下记的物理化学性状。(1)颜色和外观无色粉末 (2)分子式C49H79N7O16(3)质谱(HRFAB-MS)测量值m/z 1022.5658+理论值m/z 1022.5662+(4)相对旋光度D＝-36.2°(c0.8，MeOH，25℃)(5)紫外吸收波谱λmax，nm(E1％1cm)223(sh，108)，276(15)，283(sh，13)/MeOH245(92)，291(16)/0.01N KOH+MeOH(6)红外吸收波谱(KBr)vmax，cm-13360，2928，2855，1628，1520，1456，1232(7)1H核磁共振波谱(CDCl3，400MHz)δ(ppm)0.85(3H，d)，0.87(3H，t)，1.04(3H，d)，1.20(6H，d)，1.25～1.35(19H，m)，1.58(2H，m)，1.90(1H，m)，2.05(1H，m)，2.08(1H，m)，2.21(2H，t)，2.41(1H，m)，2.51(1H，m)，3.37(1H，dd)，3.78(1H，dd)，3.85(1H，dd)，3.91(1H，m)，3.96(1H，dd)，4.14(1H，m)，4.17(1H，dd)，4.21(1H，dd)，4.29(1H，d)，4.30(1H，d)，4.32(1H，d)，4.38(1H，dd)，4.50(1H，dd)，4.54(1H，m)，4.57(1H，dd)，4.83(1H，d)，4.94(1H，d)，5.22(1H，d)，6.74(2H，dd)，7.13(2H，dd)(8)13C核磁共振波谱(CDCl3，100MHz)δ(ppm)11.2，11.7，19.6(×2)，20.0，27.0，28.2，30.3，30.5，30.5，30.5，30.6，30.7，30.8，35.0，35.7，36.8，37.7，38.5，39.0，51.6，52.9，56.3，56.8，57.1，58.5，62.4，68.3，69.5，69.7，70.8，71.2，74.5，75.5，75.7，76.9，116.1(×2)，129.5(×2)，133.0，158.4，169.9，172.5(×2)，172.7，173.5，174.3，176.2(9)溶解性溶于甲醇，氯仿，乙酸乙酯和二甲基亚砜；不溶于正己烷和水。和化合物(1)类似的化合物有棘白霉素B(echinocandin B)(sandoz等，Tetrahedron letters Vol 46，p4147～4150，1976)和Mulundocandin(Roy等，J.Antibiotics Vol 40，P275-289，1987)。但本专利技术的化合物(1)和已知化合物物理化学性状不同，能够明显区别。化合物(1)的可药用盐，可以举例为钠，钾，锂等碱金属或钙等碱土金属盐。上述化合物(1)能够使用产生该化合物的青霉属真菌培养，从培养物中提取该化合物。作为产生化合物(1)的青霉属真菌，只要能产生化合物(1)并不受限制。例如牵连青霉(Penicillium implicatum)真菌NCC00646. 化合物(1)的产生菌NCC00646从中国云南西双版纳(xi shuang ban na)的土壤中分离得到。NCC00646的菌株在Czapek’s琼脂培养基，potato dextrose琼脂培养基中，26℃。菌落为青绿色到深绿色，绒状，形成菌丝索，菌丝层致密。没有可溶色素形成，背面为褐色。分生孢子有基质形成，直径2～2.5μm，长100μm。该青霉为单轮生或两个梗基形成的复轮生，小梗8～12个密集，9～12×2～2.5μm，分生孢子球形或近球形，2.5～3μm，略粗糙。从以上的菌学特征可以认为NCC00646属于真菌的牵连青霉(Penicilliumimplicatum)。菌株NCC00646于2003年12月18日被保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)中，保藏号CGMCC No.1079。本专利技术中化本文档来自技高网...

【技术保护点】
如分子式（１）表示的化合物及其可药用的盐：＊＊＊（１）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张华，董悦生，谷匡人，饭田真依子，
申请(专利权)人：华北制药集团有限责任公司，明治制果株式会社，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]