一种外用抗真菌药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种外用抗真菌药物组合物，及其外用制剂的制备方法，以及这种组合物在治疗浅部真菌感染，如手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣和皮肤念珠菌病中的用途。该药物组合物包含特比萘芬或其药用盐、舍他康唑或其药用盐，以及任选一种或几种药学上可接受的赋形剂；且经试验研究表明，在用于治疗浅部真菌感染的用途时，当特比萘芬或其药用盐与舍他康唑或其药用盐在此组合物中的配比为1∶10～5∶1(w/w)时，两者具有显著的协同作用。使用此抗真菌组合物治疗浅部真菌病具有安全性好、疗效优、疗程短、治愈率高、复发率低等优势。

【技术实现步骤摘要】
一种外用抗真菌药物组合物
本专利技术涉及用于治疗浅部真菌感染的外用组合物。更具体地说，本专利技术涉及含特比萘芬或其药用盐和舍他康唑或其药用盐的外用抗真菌组合物。
技术介绍
浅部真菌感染是致病真菌侵犯皮肤的角质层、毛发和甲板所导致的感染。主要致病菌为皮肤癣菌，其他常见致病菌还有马拉色菌和念珠菌等。浅部真菌感染所引起的浅部真菌病包括头癣、体股癣、手足癣、甲真菌病、花斑癣和马拉色菌毛囊炎等，是皮肤科的常见病和多发病，也是复发率较高的一种真菌病。近年来，由于肥胖、外用糖皮质激素类药物的滥用、糖尿病发病率的升高、人们到洗浴等公共场所频率的增加、宠物饲养的流行、免疫抑制剂和抗生素等不合理用药的增多以及不良生活习惯等因素导致临床浅部真菌感染的发病人数逐年增加，手足癣和体癣的增多尤为明显。对于皮肤浅部真菌感染感染的治疗，大多数患者首选外用抗真菌药物。皮肤癣菌等浅部真菌病的主要致病菌来源于3个属，即毛癣菌属(包括红色毛癣菌、须癣毛癣菌、断发毛癣菌等)、表皮癣菌属(即絮状表皮癣菌)、小孢子菌属(如铁锈色小孢子菌、大小孢子菌、石膏样小孢子菌等)；近年来，念珠菌感染有上升趋势，也已成为浅部真菌病的主要致病菌之一。据浅部真菌病的菌种分析，虽然不同地区的浅部真菌病致病菌会有差异，但中国大部分地区还是以红色毛癣菌、须癣毛癣菌(又称石膏样毛癣菌)、白色念珠菌为甲癣、手足癣、体癣和股癣的主要致病菌；在大连地区，犬小孢子菌也是甲癣、手足癣、体癣和股癣的主要致病菌之一；四川和新疆的浅部真菌病主要致病菌种还包括断发毛癣菌；在部分地区，絮状表皮癣菌和犬小孢子菌也属于浅部真菌病的重要致病菌种。甲癣的主要致病菌是红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌；花斑癣，又称花斑糠疹，是由马拉色菌感染表皮角质层引起的一种浅表真菌病。目前用于治疗浅部真菌感染的外用药物有咪唑类抗真菌药物(如：咪康唑、益康唑、酮康唑、克霉唑、舍他康唑等)、烯丙胺类抗真菌药物(如：特比萘芬、萘替芬等)、吗啉类抗真菌药物(如阿莫罗芬)和其他类(如：复方水杨酸苯胺甲酯乳膏、吡硫翁钠乳膏、水杨酸氧化锌软膏等)，另外还有抗真菌复方制剂，如复方酮康唑软膏(主成分为酮康唑和丙酸氯倍他索)、萘替芬酮康唑乳膏等。其中咪唑类与烯丙胺类抗真菌药物使用最为普遍。咪唑类药物的抗真菌机制为：通过抑制真菌细胞色素P-450介导的14α-羊毛甾醇脱甲基酶，从而抑制麦角甾醇的合成，导致真菌细胞膜缺失，最终导致真菌死亡。这类药物抗菌谱广，有效率高，但近年来耐药性也在逐渐产生，而且由于咪唑类抗真菌药物作用机理中需要细胞色素P450参与，而此酶是很多种药物的主要代谢酶，故在使用咪唑类药物进行抗真菌治疗时要全面了解患者合并使用的药物，预估体内药物水平及其可能发生的变化。烯丙胺类抗真菌药物能通过抑制真菌角鲨烯环氧化酶，干扰细菌麦角固醇生物合成的早期步骤，引起麦角固醇的缺乏以及角鲨烯在细胞内的聚集，从而导致真菌细胞死亡，具有广谱抗真菌作用，对皮肤癣菌的最低抑菌浓度(MIC值)与最小杀菌浓度(MFC值)相当，是一种杀真菌药物。目前对浅部真菌感染的治疗虽取得了一定的进步，但是，依然存在一些问题，如治愈率低；治疗周期较长，一般为2～4周或更久，患者使用依从性差，导致产生耐药性，无法彻底治愈、复发率高，迁延不愈，许多患者饱受折磨。联合治疗可以弥补单种疗法的不足，规避或降低耐药性，提高治愈率、缩短疗程、提高患者的依从性和耐受性、降低失败率和复发率。复方酮康唑软膏(主成分为酮康唑和丙酸氯倍他索)为含激素类抗真菌药物，文献《特比萘芬软膏与复方酮康唑软膏治疗浅部真菌病疗效比较》(自《中国新药与临床杂志》，2000年9月，19(7)：29-30)中的临床试验结果显示，特比萘芬软膏治疗浅部真菌病疗效优于复方酮康唑软膏；而且含激素药物也容易导致真菌的二次感染，故此复方无法达到治疗要求。另一复方制剂——萘替芬酮康唑乳膏，属于早期在中国获批上市的复方乳膏，随着优于萘替芬和酮康唑的相关药物的上市，这个复方外用药物的疗效优势已逐渐消失，而且需每日用药2～3次，也会降低患者用药的依从性。未见其他更好的复方抗真菌外用制剂出现。对于相对疗效较好的单方乳膏，由于乳膏剂等外用制剂的特殊给药方式，故无法同时联用两种外用制剂进行治疗，加上二者联用的配比没有进过科学的验证，也很难以合适配比实现最佳协同或累加效果，如，盐酸特比萘芬软膏与硝酸舍他康唑软膏虽有联用治疗足癣的报道，但是一个(硝酸舍他康唑软膏)早上单用，一个(盐酸特比萘芬软膏)晚上单用那种联合用药，因为其乳膏剂用药方式的特殊性，尚无法同时联合使用；虽也可选择口服与外用联合用药进行治疗，但口服的全身治疗会伴随着肝肾毒性及胃肠道等不良反应，酮康唑口服制剂就曾因其严重的肝毒性不良反应而在我国停止生产和使用。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服已有抗真菌药物的治疗缺陷，提供一种能快速杀灭真菌，规避或降低耐药性，提高患者用药依从性，降低浅部真菌病复发率的局部外用组合物制剂。舍他康唑是一种人工合成咪唑类抗真菌药，它由西班牙Ferrer公司原研，首先在西班牙上市，目前其乳膏剂在美国和中国均已上市，主要用于治疗局部表皮的真菌感染，如：足癣，股癣，体癣，须癣，手癣和花斑癣。硝酸舍他康唑乳膏治疗浅部真菌病安全有效，耐受性好、不良反应少，真菌清除率也较高。特比萘芬为烯丙胺类广谱抗真菌药，安全性相对较高，在美国和中国均作为OTC类药物获批，用于治疗手癣、足癣、体癣、股癣、花斑癣及皮肤念珠菌病等。特比萘芬通过抑制真菌细胞麦角甾醇(又称为麦角固醇)合成过程中的鲨烯环氧化酶，并使鲨烯在细胞中蓄积而起杀菌作用，不需要细胞色素P-450参与，也与细胞色素P-450系统无关系，故不影响激素或其他药物的代谢。舍他康唑与其他咪唑类药物一样，主要通过抑制真菌细胞色素P-450介导的14α-羊毛甾醇脱甲基酶，从而抑制麦角甾醇的合成，导致膜麦角甾醇缺乏；同时甲基化的羊毛甾醇在细胞内积聚，导致了许多与膜相关的细胞功能发生改变，真菌细胞受到抑制或者死亡。另外，舍他康唑具有苯并噻吩环，其结构与色氨酸中的吲哚环相似，由于结构相似且具有亲脂性，利用真菌对色氨酸的需要，舍他康唑可以置换色氨酸，导致真菌细胞膜上出现通道和微孔，影响真菌细胞膜的渗透性，从而导致如三磷酸腺苷(ATP)及其他对真菌存活非常重要的物质的大量流失，迅速引起真菌细胞死亡。因此，舍他康唑具有双重抗真菌作用机制，依赖于药物浓度和作用时间，表现出抑真菌和杀真菌的活性。特比萘芬和舍他康唑分别从不同的阶段抑制了真菌细胞膜的重要组成成分-麦角甾醇的合成，从多渠道促使真菌细胞受到抑制或者死亡，从而起到加速、全面的杀真菌效果；特比萘芬和舍他康唑在作用机制上有协同或相加作用，无拮抗作用。两者组成的局部外用复方组合物的体外药敏性试验和活性筛选试验结果(针对红色毛癣菌、须癣毛癣菌(又称石膏样毛癣菌)、白色念珠菌、犬小孢子菌、断发毛癣菌、絮状表皮癣菌、曲霉菌、马拉色菌和酵母菌)也显示了，当盐酸特比萘芬与硝酸舍他康唑的配比为1∶10～5∶1(w/w)时，两者呈显著的协同作用，其体外的抗真菌活性明显优于各个单方及此复方的其他配比。本专利技术的另一目的在于提供这种外用组合物制剂在制备治疗浅部真菌本文档来自技高网...

【技术保护点】
局部外用抗真菌药物组合物，该药物组合物包含特比萘芬或其药用盐、舍他康唑或其药用盐，以及任选一种或几种药学上可接受的赋形剂。其特征在于：特比萘芬或其药用盐与舍他康唑或其药用盐在此组合物中的配比为1∶10～5∶1(w/w)；且抗真菌药物的体外药敏试验和活性筛选试验结果表明，此抗真菌药物组合物在治疗浅部真菌病上明显优于任一单方及此复方的其他组合配比。

【技术特征摘要】
1.局部外用抗真菌药物组合物，该药物组合物包含特比萘芬或其药用盐、舍他康唑或其药用盐，以及任选一种或几种药学上可接受的赋形剂。其特征在于：特比萘芬或其药用盐与舍他康唑或其药用盐在此组合物中的配比为1∶10～5∶1(w/w)；且抗真菌药物的体外药敏试验和活性筛选试验结果表明，此抗真菌药物组合物在治疗浅部真菌病上明显优于任一单方及此复方的其他组合配比。2.根据权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其中特比萘芬的药用盐为盐酸特比萘芬；此组合物中，特比萘芬或盐酸特比萘芬的含量为0.20％～1.50％(w/w)。3.根据权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其中舍他康唑的药用盐为硝酸舍他康唑；此组合物中，舍他康唑或硝酸舍他康唑的含量为0.20％～2.50％(w/w)。4.根据权利要求1所述的抗真菌药物组合物，药学上可接受的赋形剂包括载体、助溶剂、增溶剂、保湿剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、乳化剂、稳定剂、pH调节剂、芳香剂中的任一种或多种。5.根据权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其通过体外药敏试验和活性筛选试验结果得出，当其中盐酸特比萘芬与硝酸舍他康唑的配比为1∶10～5∶1(w/w)时，此药物组合物的抗真菌活性最强，盐酸特比萘芬(或特比萘芬)与硝酸舍他康唑(或舍他康唑)呈现了更强的协同作用。6.根据权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其是乳膏、凝胶、软膏、洗液、溶液、阴道泡腾片和栓剂的形式。7.根据权利要求6所述的乳膏形式的抗真菌药物组合物，为水包油型乳膏剂。8.根据权利要求7所述的水包油型乳膏剂，所用到的乳膏剂的基质包含油性基质、水性基质、O/W型乳化剂及其他附加剂如...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭云珍，欧阳旭，王斌，孙占国，卢建勋，
申请(专利权)人：北京恩成康泰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11