一种烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一类具有以下化学结构通式的新的氮唑醇类抗真菌化合物以及制备方法与应用。其中R选自烷基、卤素、硝基或氰基。本发明专利技术的化合物对各种浅部和深部真菌具有良好的抗真菌活性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒性、抗真菌谱广等优点，可用于制备抗真菌药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体地说，是一种烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和在抗真菌领域的应用。
技术介绍
当今社会，随着广谱抗生素、免疫抑制剂的大量应用，器官移植和创伤性诊疗措施的广泛开展，深部真菌感染的发病率和病死率呈显著上升趋势，防治工作已成为重要的临床课题。三唑类药物是临床应用最为广泛的一类新型抗真菌药物，如氟康唑、酮康唑和沃立康唑等，但也由于此类抗真菌药物在各类患者中的长期大量使用，使得真菌的耐药性问题日益突出，因此设计合成新的抗真菌药物已成为研究中的热点，尤其是氟康唑衍生物的合成。中国专利2014102173842公开了一种含硫氮唑类抗真菌化合物，该类化合物也同样具有三氮唑结构。本领域技术人员知晓，三唑类化合物3位C原子右侧连接基团对整个分子的理化性质、分子的药代动力学性质均有较大影响，不同结构的连接基团可能具有不同甚至相反的药理活性。而关于本专利技术的1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N-烯丙基胺基(取代苄基二硫代甲酯基)-]-2-醇类化合物及其抗真菌活性，目前还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物。本专利技术的再一的目的是，提供如上所述烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物的制备方法。本专利技术的另一的目的是，提供如上所述烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物的用途。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：一种烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物，所述烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物结构通式为：其中R选自：i.卤素；所述卤素选自F、Cl或Br，可位于芳环的邻、间或对位，为单取代；ii.烷基；所述烷基为1-4个碳原子的烷基，取代基可位于芳环的邻、间、对位，为单取代；iii.硝基；所述硝基位于芳环的间位，为单取代；或iv.氰基；所述氰基位于芳环的邻、间或对位，为单取代。优选地，所述取代基R选自：卤素；所述卤素选自F、Cl或Br，可位于芳环的邻、间或对位，为单取代。优选地，所述取代基R选自：烷基；所述烷基为1-4个碳原子的烷基，取代基可位于芳环的邻、间、对位，为单取代。优选地，所述取代基R选自：硝基；所述硝基位于芳环的间位，为单取代。优选地，所述取代基R选自：氰基；所述氰基位于芳环的邻、间或对位，为单取代。优选地，所述取代基R选自：为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：如上所述烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物的制备方法，包括如下步骤：a)化合物1与氯乙酰氯反应生成化合物2；b)化合物2与三氮唑反应生成化合物3；c)化合物3与碘化三甲基氧硫反应生成化合物4；d)化合物4与烯丙胺反应生成化合物5；e)取代溴苄和CS2冰浴反应，再加入化合物5反应，得目标化合物6。所述化合物1-6及反应路线如下：优选地，所述制备方法的具体步骤如下：a)化合物1与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生付克反应生成化合物2；b)化合物2与三氮唑，氯化三乙基苄基铵(TEBA)和碳酸钾在CH2Cl2中0-5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生化合物3；c)化合物3与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成化合物4；d)化合物4与烯丙胺在乙醇中加热反应生成化合物5；e)取代溴苄和CS2冰浴反应10分钟，再加入化合物5室温反应，得目标化合物6。更优地，所述步骤e)制备方法如下：e)在20ml茄型瓶加入取代溴苄0.6mmol与二硫化碳91.37mg(1.2mmol)，冰浴搅拌10分钟，然后加入1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-烯丙基-2-醇88.29mg(0.3mmol)，搅拌，恢复至室温后继续反应，9小时后反应结束，柱层析纯化得目标化合物。为实现上述第三个目的，本专利技术采取的技术方案是：如上任一所述烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物在制备抗真菌药物中的应用。优选地，所述真菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、新生隐球菌、犬小孢子菌、红色毛癣菌或烟曲霉菌。本专利技术还提供一种抗真菌药物组合物，包含治疗有效量的一种或多种如上任一所述化合物，并含有常规药用赋形剂、载体或稀释剂。本专利技术还提供如上所述烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物在药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐是有机酸盐或无机酸盐；其中无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；有机酸包括：乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。盐类的制备方法可用本领域常规手段制备，如用含有酚羟基的化合物与等摩尔量的碱如NaOH反应制备钠盐；用含有酚羟基的化合物与磷酸反应制备磷酸盐等。本专利技术还提供如上所述烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物的消旋体、R型或S型异构体。本专利技术优点在于：本专利技术的化合物通过药理实验证明对深部真菌具有良好的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒性、抗真菌谱宽等优点，可用于制备新的抗真菌药物。具体实施方式下面结合具体实施方式，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术公开的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例1本专利技术化合物的制备本专利技术化合物的制备反应路线如下：第一步，合成中间体4：第二步，合成中间体5：第三步，合成目标化合物6：具体地，上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下：(1)制备2-氯-2’,4’-二氟苯乙酮(中间体2)间二氟苯与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生付克反应生成2-氯-2’,4’二氟苯乙酮(2)。(2)制备2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮(中间体3)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮与三氮唑，氯化三乙基苄基铵(TEBA)和碳酸钾在CH2Cl2中0-5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生成2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮(3)。(3)制备1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐(中间体4)2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2’,4’-二氟苯乙酮与碘化三甲基氧硫，三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2,3-环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物，其特征在于，所述烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物结构通式为：其中R选自：i.卤素，所述卤素选自F、Cl或Br，位于芳环的邻位、间位或对位，为单取代；ii.烷基，所述烷基为1‑4个碳原子的烷基，位于芳环的邻位、间位或对位，为单取代；iii.硝基，所述硝基位于芳环的间位，为单取代；或iv.氰基，所述氰基位于芳环的邻位、间位或对位，为单取代。

【技术特征摘要】
1.一种烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物，其特征在于，所述烯丙基胺代氮唑类抗真菌
化合物结构通式为：
其中R选自：
i.卤素，所述卤素选自F、Cl或Br，位于芳环的邻位、间位或对位，为单取代；
ii.烷基，所述烷基为1-4个碳原子的烷基，位于芳环的邻位、间位或对位，为单取代；
iii.硝基，所述硝基位于芳环的间位，为单取代；或
iv.氰基，所述氰基位于芳环的邻位、间位或对位，为单取代。
2.根据权利要求1所述的烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物，其特征在于，所述取代基R
选自：
卤素，所述卤素选自F、Cl或Br，位于芳环的邻位、间位或对位，为单取代。
3.根据权利要求1所述的烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物，其特征在于，所述取代基R
选自：
烷基，所述烷基为1-4个碳原子的烷基，位于芳环的邻位、间位或对位，为单取代。
4.根据权利要求1所述的烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物，其特征在于，所述取代基R
选自：
硝基，所述硝基位于芳环的间位，为单取代；或
氰基，所述氰基位于芳环的邻位、间位或对位，为单取代。
5.根据权利要求1所述的烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物，其特征在于，所述取代基R
选自如下：
6.权利要求1-5任一所述烯丙基胺代氮唑类抗真菌化合物的制备方法，其特征在于，包
括如下步骤：
a)化合物1与氯乙酰氯反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪瑾，蔡建明，高福，张治强，付奔，黄蕾，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31