一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用技术

技术编号:14452810 阅读:49 留言:0更新日期:2017-01-18 23:57
本发明专利技术涉及一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用,所述的三氮唑醇类衍生物的化学结构如式I所示。本发明专利技术还提供了所述化合物的盐类、药物组合物、制备方法和用途。本发明专利技术的化合物具有较强的抗真菌活性,且具有毒性低、抗菌谱广等优点,可用于制备抗真菌药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化合物
,具体地说,涉及一种新型的三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
技术介绍
近年来,随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用,放射治疗和器官移植的广泛进行,导管和插管的普遍开展,以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加,致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升,深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。现有的抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾醇14a去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁b-(1,3)-葡聚糖合成酶的脂肽类等。但就目前临床应用的抗真菌药物而言,存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题,有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏,远不能满足治疗需要。因此研发更多高效的抗真菌药物是十分必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足,提供一种抗真菌的三氮唑醇类化合物。本专利技术的再一的目的是,提供所述的三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐。本专利技术的另一的目的是,提供一种药物组合物。本专利技术的第四个目的是,提供所述的三氮唑醇类化合物的制备方法。本专利技术的第五个目的是,提供所述的三氮唑醇类化合物或其药理学上允许的盐的用途。为实现上述第一个目的,本专利技术采取的技术方案是:一种抗真菌的三氮唑醇类化合物,所述的三氮唑醇类化合物的化学结构如式I所示:式I中,R1和R2代表卤素或氢,R3代表炔或异噁唑环,R5代表氢或甲基,R4基团代表杂环或取代杂环,如吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑等,或代表苯环或取代苯环;所述的取代基可位于苯环或杂环的各个位置,可以是单取代或多取代,所述的取代基选自a)、b)、c)或d):a)卤素,所述的卤素为F、Cl、Br或I,b)吸电子基团,所述的吸电子基团为氰基、硝基或甲磺酰基,c)1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基,d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。优选地,所述的1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基选自甲基、乙基或三氟甲基;所述的1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基选自甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。优选地,所述的三氮唑醇类化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。更优选地,所述的三氮唑醇类化合物为:(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-1-(1H-1,2,4-氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-氯苯基)-1-(1H-1,2,4-氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-三氟甲基-2-氟苯基)-1-(1H-1,2,4-氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(噻吩-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氰基嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-氟吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-甲基吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-苯基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氟吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-三氟甲基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氰基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-氟吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-氟-6-乙基嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3R)-3-(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、(2R,3R)-3-(3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、(2R,3R)-3-(3-(4-甲基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、(2R,3R)-3-(3-(4-三氟甲基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、(2R,3R)-3-(3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗真菌的三氮唑醇类化合物,其特征在于,所述的三氮唑醇类化合物的化学结构如式I所示:式I中,R1和R2代表卤素或氢,R3代表炔或异噁唑环,R5代表氢或甲基,R4基团代表杂环或取代杂环,所述的杂环选自吡啶环、嘧啶环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环,或代表苯环或取代苯环;所述的取代基可位于苯环或杂环的各个位置,可以是单取代或多取代,所述的取代基选自a)、b)、c)或d):a)卤素,所述的卤素为F、Cl、Br或I,b)吸电子基团,所述的吸电子基团为氰基、硝基或甲磺酰基,c)1‑4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基,d)1‑4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。

【技术特征摘要】
1.一种抗真菌的三氮唑醇类化合物,其特征在于,所述的三氮唑醇类化合物的化学结构如式I所示:式I中,R1和R2代表卤素或氢,R3代表炔或异噁唑环,R5代表氢或甲基,R4基团代表杂环或取代杂环,所述的杂环选自吡啶环、嘧啶环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环,或代表苯环或取代苯环;所述的取代基可位于苯环或杂环的各个位置,可以是单取代或多取代,所述的取代基选自a)、b)、c)或d):a)卤素,所述的卤素为F、Cl、Br或I,b)吸电子基团,所述的吸电子基团为氰基、硝基或甲磺酰基,c)1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基,d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。2.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物,其特征在于,所述的1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基选自甲基、乙基或三氟甲基;所述的1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基选自甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。3.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物,其特征在于,所述的三氮唑醇类化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。4.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物,其特征在于,所述的三氮唑醇类化合物为:(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-1-(1H-1,2,4-氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-氯苯基)-1-(1H-1,2,4-氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-三氟甲基-2-氟苯基)-1-(1H-1,2,4-氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(噻吩-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氰基嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-氟吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-甲基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-甲基吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-苯基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氟吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-三氟甲基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氰基吡啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-氟吡啶-3-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-氯嘧啶-5-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(5-氟-6-乙基嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)戊烷-4-炔-2-醇、(2R,3R)-3-(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、(2R,3R)-3-(3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、(2R,3R)-3-(3-(4-甲基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、(2R,3R)-3-(3-(4-三氟甲基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、(2R,3R)-3-(3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-醇、(2R,3R)-3-(3-(4-甲磺酰基苯基)异...

【专利技术属性】
技术研发人员:张大志姜远英倪廷峻弘蔡瞻庞磊谢斐李冉韩海冰何焱由守谊仰振球齐东绮
申请(专利权)人:中国人民解放军第二军医大学烟台东诚药业集团股份有限公司
类型:发明
国别省市:上海;31

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